Obinutuzumab i ibrutynib jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi o powolnym przebiegu

Kryteria przyjęcia:

• • Wcześniej nieleczony, potwierdzony histologicznie chłoniak nieziarniczy o łagodnym przebiegu:

  • Chłoniak grudkowy (stopień 1, 2 lub 3a według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia [WHO])

  • Chłoniak strefy brzeżnej, w tym:

    • Chłoniaki węzłowe i śledzionowe strefy brzeżnej (MZL), które mają wskazania do leczenia systemowego

    • Pozawęzłowy MZL:

      • MZL pozażołądkowy/nieskórny wymagający leczenia ogólnoustrojowego
      • Skórni MZL będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy mają potwierdzoną patologicznie chorobę pozaskórną

      • MZL żołądka tylko wtedy, gdy stopień IIIE/IV zdefiniowany jest jako zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony lub z rozsianą chorobą pozawęzłową, taką jak szpik kostny lub dodatkowe ogniska pozawęzłowe

        • Diagnozę patologiczną należy uzyskać na podstawie biopsji tkanki nacinającej lub wycinającej; biopsja gruboigłowa jest dopuszczalna, jeśli uzyskanie nacięcia lub wycięcia nie jest możliwe, a stopień ciężkości można ocenić na podstawie biopsji gruboigłowej. Można również zastosować biopsję rdzeniową, jeśli w opinii badacza leży to w najlepszym interesie pacjenta
        • Pacjenci muszą być w stadium II-IV choroby
        • Wszyscy pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę; mierzalną chorobę definiuje się jako węzeł chłonny lub masę guza, która jest >= 1,5 cm w co najmniej jednym wymiarze za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub części CT PET/CT
        • Dokumentacja statusu CD20+
        • Pacjenci muszą mieć wskazania do terapii zgodnie ze standardowymi zmodyfikowanymi kryteriami Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF), w tym:

  • Objawy przypisywane chłoniakowi, zagrożona czynność narządu końcowego, cytopenia wtórna do chłoniaka, masywna choroba (zdefiniowana jako: pojedynczy guz o średnicy > 7 cm lub 3 lub więcej guzów o średnicy > 3 cm), splenomegalia i stała progresja przez co najmniej 6 miesięcy

    • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki
    • Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania. Gdy badacz stwierdzi, że potencjalny uczestnik badania ma zaburzenia poznawcze, uzyskana zostanie zastępcza zgoda opiekuna lub przedstawiciela ustawowego. Opiekun lub prawnie upoważniony przedstawiciel dopilnuje, aby postępowali zgodnie z protokołem, aby podmiot został uznany za kwalifikującego się.
    • Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez >= 1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie); kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu/surowicy w momencie włączenia do badania
    • Mężczyźni i kobiety, którzy zgadzają się stosować zarówno wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], całkowitą abstynencję lub sterylizację partnera), jak i metodę mechaniczną (np. prezerwatywy, krążek dopochwowy, gąbka itp.) w okresie terapii; pacjentki w wieku rozrodczym, które nie są sterylne chirurgicznie, muszą stosować odpowiednią kontrolę urodzeń przez co najmniej dwanaście miesięcy po leczeniu; pacjenci płci męskiej, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą stosować odpowiednią kontrolę urodzeń przez co najmniej trzy miesiące po leczeniu
    • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 10^9 komórek/mm^3
    • Liczba płytek krwi > 50 000 komórek/mm^3 (50 x 10^9/l)
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl
    • Transaminaza asparaginianowa lub transaminaza alaninowa w surowicy =< 3,0 x górna granica normy (GGN)
    • Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią lub skazą krwotoczną)
    • Szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Bilirubina =< 1,5 x ULN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia niewątrobowego)
    • Pacjenci z niewydolnością wątroby klasy B lub C w skali Childa-Pugha zostaną wykluczeni

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 5 lat; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry; rak in situ szyjki macicy; rak in situ piersi, zlokalizowany rak prostaty lub powierzchowny rak pęcherza moczowego, który przeszedł terapię leczniczą
• Wcześniejsza terapia chłoniaka, w tym chemioterapia lub immunoterapia, w tym ibrutynib/leki anty-CD20; pacjent mógł otrzymywać kortykosteroidy, ale powinien je odstawić na 2 tygodnie przed włączeniem do badania; znana wcześniej istotna nadwrażliwość na obinutuzumab (z wyłączeniem reakcji związanych z infuzją) lub ibrutynib
• Pacjenci z dowodami transformacji dużych komórek B (choroba po transformacji) nie kwalifikują się.
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A
• Znana czynna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna lub inna (z wyłączeniem grzybiczych zakażeń łożyska paznokci) lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem antybiotykoterapii) w ciągu 4 tygodni przed początek cyklu 1
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej 1 (HTLV-1) status seropozytywny

• Wirusowe zapalenie wątroby:

  • Do tego badania nie kwalifikują się pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zdefiniowanym przez obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał rdzeniowych w obecności wykrywalnej wiremii kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, ale z ujemnym DNA wirusa zapalenia wątroby typu B mogą być brani pod uwagę do udziału, ale muszą wyrazić zgodę na otrzymanie odpowiedniej terapii przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas leczenia obinutuzumabem oraz na monitorowanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B co 4 tygodnie za pomocą polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja łańcuchowa (PCR) przez lekarza prowadzącego; takich pacjentów należy skierować do hepatologa lub gastroenterologa w celu odpowiedniego monitorowania i leczenia
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C: pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że wynik testu PCR na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) zostanie potwierdzony jako ujemny
• Szczepienie żywą szczepionką co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjent otrzymuje inne badane leki
• Wcześniejsza chemioterapia z powodu jakiegokolwiek innego nowotworu w ciągu ostatnich 2 lat
• Pacjenci nie powinni mieć czynnej lub niekontrolowanej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej ani małopłytkowości immunologicznej
• Pacjenci nie powinni mieć trombocytopenii zależnej od transfuzji ani skaz krwotocznych
• Pacjenci nie powinni mieć choroby autoimmunologicznej wymagającej aktywnej immunosupresji
• Pacjenci nie powinni mieć historii niekontrolowanych drgawek
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjenci nie powinni mieć udaru ani krwotoku śródczaszkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Wcześniejsza operacja: pacjenci mogli nie mieć poważnej operacji w ciągu 28 dni od włączenia lub drobnej operacji w ciągu 7 dni od włączenia; przykłady drobnych operacji obejmują chirurgię dentystyczną, wprowadzenie urządzenia do dostępu żylnego, biopsję skóry lub aspirację stawu; decyzja o tym, czy operacja jest poważna czy drobna, może zostać podjęta według uznania lekarza prowadzącego
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią: pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem i stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia zgodnego z protokołem i przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby, klasa B lub C wg skali Childa-Pugha