Estudio de fase I/II que evalúa AUTO4 en pacientes con linfoma de células T positivas para TRBC1

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥18 años.
2. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para someterse a pruebas de detección de TRBC1 positivo para T-NHL y para participar en el estudio principal.

3. Diagnóstico confirmado de T-NHL seleccionado, que incluye:

   1. Linfoma de células T periféricas NOS, o
   2. Linfoma angioinmunoblástico de células T, o
   3. Linfoma anaplásico de células grandes
4. Tumor TRBC1 positivo confirmado.
5. Enfermedad recidivante o refractaria y haber tenido ≥1 líneas de terapia previas.
6. Enfermedad medible positiva para tomografía por emisión de positrones (PET) según la clasificación de Lugano.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

8. Función adecuada de la médula ósea sin necesidad de hemoderivados continuos y que cumpla los siguientes criterios:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L
   2. Recuento absoluto de linfocitos ≥0,5 x 109/l (al ingreso y antes de la leucoféresis).
   3. Hemoglobina ≥80 g/L
   4. Plaquetas ≥75 x 109/L

9. Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

   1. Aclaramiento de creatinina (estimado por Cockcroft Gault) ≥60 cc/min.
   2. Alanina aminotransferasa sérica/aspartato aminotransferasa ≤2,5 x límite superior normal (LSN).
   3. Bilirrubina total ≤25 µmol/L (1,5 mg/dL), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert.
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % por ecocardiograma (ECHO) o exploración cardíaca de adquisición múltiple sincronizada (MUGA), a menos que el límite inferior normal institucional sea más bajo.
   5. Saturación de oxígeno basal ≥92% en aire ambiente y disnea ≤Grado 1.
10. Para las mujeres en edad fértil (definidas como <2 años después de la última menstruación o no esterilizadas quirúrgicamente), se debe documentar una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección, antes del preacondicionamiento y confirmarse antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio. Para las mujeres que no son posmenopáusicas (<24 meses de amenorrea) o que no son estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero), se debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo junto con un método de barrera desde el inicio de la pre- etapa de acondicionamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis de AUTO4 (tratamiento del estudio). Deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Para los hombres, se debe acordar que se utilicen dos métodos anticonceptivos aceptables.
12. Sin contraindicaciones para la leucoaféresis o el régimen de preacondicionamiento.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben inscribirse en el estudio:

1. Pacientes con leucemia de células T.
2. Hembras que están embarazadas o lactando.
3. Tratamiento previo con terapia génica en investigación o terapia génica aprobada o producto de terapia celular modificada genéticamente o trasplante alogénico de células madre.
4. Antecedentes conocidos o presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante. Pacientes con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte al SNC.
5. Compromiso actual o histórico del SNC por malignidad.

6. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada

   1. Arritmia cardíaca no controlada (no se excluyen los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada).
   2. Evidencia de derrame pericárdico.
7. Pacientes con evidencia de hipertensión no controlada o con antecedentes de crisis de hipertensión o encefalopatía hipertensiva.
8. Pacientes con antecedentes (dentro de los 3 meses) o evidencia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que requieran anticoagulación terapéutica continua en el momento del preacondicionamiento.
9. Pacientes con hemorragia gastrointestinal (GI) activa.
10. Pacientes con alguna intervención quirúrgica mayor en los últimos 3 meses.
11. Enfermedad infecciosa bacteriana, viral o fúngica activa (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], virus linfotrópico de células T humanas [HTLV] o sífilis) que requiera tratamiento.
12. Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión.
13. Historial de otras neoplasias a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 2 años (se permite carcinoma in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, cáncer de mama o próstata en terapia hormonal).
14. Tratamiento previo con proteína de muerte celular programada 1 (PD1), ligando de muerte programada 1 (PD-L1), o terapia dirigida con proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o agonistas de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), incluido CD134 (OX40), CD27, CD137 (41BB) y CD357 (proteína relacionada con la familia de receptores de TNF inducida por glucocorticoides) dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de AUTO4.

15. Se excluyen los siguientes medicamentos:

    1. Esteroides: Dosis terapéuticas de corticosteroides dentro de las 72 horas posteriores a la leucoaféresis o la administración de quimioterapia de preacondicionamiento.
    2. Quimioterapias citotóxicas dentro de las 2 semanas previas a la leucoaféresis o infusión de AUTO4.
    3. Uso de la terapia con anticuerpos dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de AUTO4, o cinco vidas medias del anticuerpo respectivo, lo que sea más corto.
    4. Vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
16. Participantes de la investigación que reciben cualquier otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
17. Uso de rituximab (o biosimilar de rituximab) en los últimos 6 meses antes de la infusión de AUTO4.
18. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan comprender o cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.

Para quimioterapia de preacondicionamiento e infusión de AUTO4: Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben ser tratados con quimioterapia de preacondicionamiento o

AUTO4 - y retrasar el tratamiento hasta que ya no cumplan con estos criterios:

1. Infección intercurrente grave en el momento de la quimioterapia de acondicionamiento previo o la infusión programada de AUTO4.
2. Requerimiento de oxígeno suplementario o infiltrados pulmonares activos o deterioro significativo de la función orgánica en el momento de la quimioterapia de preacondicionamiento o la infusión programada de AUTO4.
3. Deterioro clínico significativo de las funciones de los órganos debido a la detección, según lo determine el investigador.