El tratamiento de la sarcopenia mejora la masa muscular y la fuerza muscular de los pacientes con cirrosis hepática-Niño C

A nivel mundial, la mortalidad después de cualquier infección en pacientes con cirrosis es muy alta. La mortalidad acumulada en pacientes con infecciones fue del 43,5% (11.987 pacientes) mientras que la tasa de mortalidad sin infección fue del 13,6% (2317 pacientes). A lo largo de los años, el sangrado por várices que causan la muerte en la cirrosis ha disminuido sustancialmente, pero no ha habido una mejora en la mortalidad por infecciones durante varias décadas. Afecta negativamente los resultados clínicos, incluida la supervivencia, la calidad de vida y el desarrollo de otras complicaciones.

El análisis de imágenes radiológicas se utiliza actualmente para diagnosticar la sarcopenia en la cirrosis. El Grupo de Trabajo Europeo sobre Sarcopenia en Personas Mayores y Wilson D et al, recomiendan usar la presencia de baja masa muscular y baja función muscular (fuerza o rendimiento) para el diagnóstico de sarcopenia.

Se cree que la cirrosis es un estado de resistencia anabólica y el reemplazo estándar de nutrientes generalmente es ineficaz.

Los pacientes con cirrosis frecuentemente presentan deficiencia proteica y energética. La deficiencia de proteínas conduce a hipoalbuminemia, induciendo ascitis y edema, mientras que la deficiencia de energía disminuye la masa grasa y muscular y provoca debilidad muscular, disminuyendo la calidad de vida de los pacientes con cirrosis. Además, en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada, las concentraciones de Aminoácidos de Cadena Ramificada son bajas, mientras que las concentraciones de aminoácidos aromáticos como fenilalanina y tirosina son altas, condiciones que pueden estar estrechamente asociadas con la encefalopatía hepática y el pronóstico de estos pacientes. Se ha encontrado que la tasa de supervivencia de los pacientes con cirrosis hepática sarcopenia es significativamente menor que la de los pacientes cirróticos sin sarcopenia. La suplementación con aminoácidos de cadena ramificada a largo plazo aumenta significativamente la tasa de supervivencia en la cirrosis hepática con sarcopenia, pero no en la cirrosis hepática sin sarcopenia. La sarcopenia se asoció con la mortalidad en pacientes sometidos a trasplante de hígado de donante vivo, y la terapia nutricional perioperatoria mejoró significativamente la supervivencia general de los pacientes. con sarcopenia.

Se ha informado que cuanto más larga es la duración en una lista de espera para un trasplante de hígado, más sarcopenia se vuelve el paciente, a pesar de que sus puntajes del Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal permanecen iguales. Los pacientes en un estado avanzado de sarcopenia se enfrentan a su vulnerabilidad a la infección y, en última instancia, a su muerte inminente. Los pacientes con sarcopenia tendieron a tener complicaciones postoperatorias, especialmente complicaciones infecciosas. Los estudios difieren sobre el efecto de la sarcopenia en la mortalidad postrasplante. Montano-Loza et al informaron que los pacientes con sarcopenia "extrema" exhibieron un pronóstico significativamente peor. Sin embargo, los pacientes con sarcopenia severa deben tener peor pronóstico por la vulnerabilidad a problemas infecciosos.

Los principales inmunosupresores utilizados en los receptores de trasplante hepático son los inhibidores de la calcineurina. Aunque los receptores de trasplante de hígado suelen aumentar de peso después del trasplante, ese aumento se debe principalmente a la acumulación de grasa, mientras que la masa muscular esquelética más bien disminuye. El estado de sarcopenia empeora bastante después del trasplante de hígado. informaron que la sarcopenia seguía siendo un factor de riesgo de mortalidad incluso en pacientes que lograron sobrevivir a sus primeros períodos posteriores al trasplante. Debido a que la sarcopenia continúa, o más bien empeora en algunos receptores, después del trasplante hepático, su vulnerabilidad a las infecciones, el síndrome de fragilidad en general, causado por la sarcopenia debe ser seriamente advertido además de los problemas relacionados con los inmunosupresores.

Con respecto a la intervención nutricional para la sarcopenia, la suplementación con aminoácidos de cadena ramificada es vital porque los aminoácidos de cadena ramificada son un sustrato de aminoácidos esenciales para la síntesis de proteínas y la generación de energía en los músculos esqueléticos. Los aminoácidos de cadena ramificada son un grupo de tres aminoácidos esenciales que comprenden valina, leucina e isoleucina; estos representan el 35% de los aminoácidos esenciales en las proteínas del músculo esquelético. En pacientes con cirrosis hepática, los aminoácidos de cadena ramificada no solo son un sustrato de la síntesis de proteínas y la desintoxicación de amoníaco, sino que también son una fuente de energía para los músculos esqueléticos.

Por lo tanto, el consumo de aminoácidos de cadena ramificada por parte del músculo esquelético se acelera en la cirrosis hepática, lo que lleva a la descomposición de las proteínas musculares y provoca sarcopenia. Como efecto en pacientes cirróticos, se ha demostrado que la suplementación con aminoácidos de cadena ramificada mejora la los niveles de albúmina sérica y, posteriormente, mejoran la calidad de vida y el pronóstico. El posible efecto de los aminoácidos de cadena ramificada en la sarcopenia es que la leucina activa principalmente la vía de señalización diana de rapamicina en mamíferos involucrada en la síntesis de proteínas musculares y, además, estimula las células β pancreáticas para que liberen insulina. , que tiene un efecto anabólico en el músculo esquelético.

El presente estudio demostró que la suplementación con aminoácidos de cadena ramificada mejora significativamente el pronóstico de la cirrosis hepática por sarcopenia, pero aún se desconoce su efecto directo sobre la sarcopenia en sí.

Varios ensayos clínicos han sugerido que la suplementación con aminoácidos de cadena ramificada mejora el pronóstico de los pacientes cirróticos. Por ejemplo, un ensayo aleatorizado multicéntrico de Italia mostró que la suplementación oral con aminoácidos de cadena ramificada en pacientes con cirrosis avanzada previno la insuficiencia hepática progresiva y mejoró los marcadores indirectos y el estado de salud percibido.

El estándar de atención para la nutrición en pacientes con cirrosis hepática es el siguiente: - Las recomendaciones nutricionales apuntan al suministro óptimo de sustratos adecuados relacionados con los requisitos relacionados con la energía, las proteínas, los carbohidratos, los lípidos, las vitaminas y los minerales.

Con base en estas observaciones básicas, los pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada han sido tratados clínicamente con medicamentos ricos en Aminoácidos de Cadena Ramificada, con efectos positivos.

Los aminoácidos de cadena ramificada complementarán la alimentación frecuente con refrigerios nocturnos para revertir la pérdida muscular en la cirrosis. La dieta combinada con ejercicios de resistencia aumentará la masa muscular esquelética.

Valoración clínica y de laboratorio Se anotará la historia clínica completa de la cirrosis, su etiología, complicaciones y comorbilidades. Se registrará la prueba de función hepática, la prueba de función renal, el tiempo de protrombina/relación internacional normalizada. La gravedad de la cirrosis se evaluará utilizando la puntuación de Child-Pugh y la puntuación del modelo de enfermedad hepática en etapa terminal.

Pruebas- Evaluación de la sarcopenia

Los pacientes participarán en los siguientes 4 procedimientos para medir la sarcopenia:

1. Índice del músculo esquelético L3 El área del músculo esquelético derivada de una TC de un solo corte se ha vuelto más fácilmente reproducible y reduce la exposición a la radiación requerida a solo 2,6 milisieverts. Se ha demostrado que la medición del área muscular transversal al nivel de la tercera (L3) o cuarta (L4) vértebra lumbar se correlaciona bien con la masa muscular corporal total (r = 0,71). Cuando se ajusta a la altura del paciente para tener en cuenta la estatura, se denomina índice del músculo esquelético. El índice del músculo esquelético se calculará a partir del software Slice-O-matic, versión 5 (Tomovision), Montreal, QC, Canadá). Se ha demostrado que el índice del músculo esquelético tiene mayor precisión en el diagnóstico de la sarcopenia en la cirrosis que la antropometría o la exploración por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) y ahora es el método más comúnmente empleado en los estudios que investigan la sarcopenia en la cirrosis. Los criterios de diagnóstico se han extrapolado de las poblaciones occidentales con cirrosis. Múltiples estudios en cirrosis, que han empleado esta definición, han producido resultados clínicamente significativos y se acepta cada vez más como la definición más apropiada de sarcopenia cuando se utilizan imágenes transversales.

2. Fuerza muscular: Se evalúa mediante la fuerza de prensión y se mide con un dinamómetro Jamar. El resumen de las medidas es el siguiente.

   Postura Sujeto sentado Posición del brazo Hombros aducidos y en rotación neutra, codo flexionado a 90°, antebrazo en posición neutra Posición de la muñeca Muñeca entre 0 y 30° de dorsiflexión

3. El participante podrá realizar una prueba de prueba. Después de esto, siguieron tres ensayos y se utilizó la mejor puntuación para el análisis. La fuerza de prensión se expresará en kilogramos (Kg). Se realizarán tres ensayos para cada mano y el valor más alto para el diagnóstico de sarcopenia.

3. Rendimiento muscular [Prueba de velocidad de la marcha (4 metros)]:

La prueba se puede realizar con cualquier paciente capaz de caminar 4 metros siguiendo las siguientes instrucciones:

1. Indique al paciente que camine a su ritmo normal. Los pacientes pueden usar un dispositivo de asistencia, si es necesario.
2. Pida al paciente que camine por un pasillo a través de una zona de 1 metro para aceleración, una zona central de "prueba" de 4 metros y una zona de 1 metro para desaceleración (el paciente no debe comenzar a reducir la velocidad antes de la marca de 4 metros). ).
3. Iniciar el cronómetro con la primera pisada después de la línea de 0 metros de la zona de prueba
4. Detener el cronómetro con la primera pisada después de la línea de 4 metros de la zona de prueba

PUNTUACIÓN: Velocidad de marcha de más de 5 segundos para caminar 4 metros (

4. Rendimiento muscular: la prueba de soporte de silla es una prueba de rendimiento físico que se utiliza para evaluar la función de las extremidades inferiores. Una prueba de 5 repeticiones es una medida de fuerza; una prueba de 10 repeticiones es una medida de fuerza y ​​resistencia. Equipo/Preparación Use una silla estándar con brazos y con una altura de asiento de aproximadamente 17 pulgadas para todas las evaluaciones, independientemente de la altura del sujeto. Coloque el respaldo de la silla contra una pared para evitar que se mueva durante la prueba. Procedimiento Indique y demuestre el siguiente protocolo antes de pedirle al sujeto que realice la prueba:

• Siéntese lo más atrás posible en el asiento de la silla. Mantenga los pies firmemente plantados en el piso aproximadamente a la altura de las caderas y la parte posterior de las piernas lejos de la silla. Mantenga las rodillas dobladas en un ángulo de 90 grados con los brazos cruzados sobre el pecho. (Una persona de estatura promedio o más alta podrá sentarse con la parte superior de la espalda contra el respaldo de la silla. Las personas de estatura más baja que el promedio no podrán tocar el respaldo de la silla mientras mantienen la posición adecuada y no están obligados a tocar el respaldo de la silla durante la prueba).
• Ponte de pie una vez y siéntate, volviendo completamente a la posición inicial correcta.
• Indique que cualquier soporte de silla se hizo con una técnica incorrecta, p. no se tomará en cuenta no pararse completamente, no sentarse completamente hacia atrás, levantar los pies del piso, etc.
• Permita que el participante tenga la oportunidad de probar el soporte de una silla para asegurarse de que cuando se ponga de pie, la parte posterior de sus piernas no toque la silla.
• Indique al sujeto que la evaluación cronometrada comenzará con el comando "Ready, Set, Go" y que debe levantarse y volver a sentarse 5 veces de la forma más rápida y segura posible. Con el comando "Ready, Set, Go", el probador comienza a cronometrar poniendo en marcha el cronómetro.
• Cuente cada silla en voz alta cuando el sujeto está de pie. Proporcione estímulo verbal continuo durante la prueba.
• En la décima repetición, apague el cronómetro mientras el participante está de pie.
• Realice dos ensayos, separados por tres minutos. Si los sujetos no pueden ponerse de pie una vez sin ayuda, pueden usar sus manos para ayudarlos a levantarse y volver a la posición sentada mientras siguen todos los demás procedimientos como se describe anteriormente. Asegúrese de tener en cuenta que se usaron las manos al registrar los datos de evaluación.

También se calculará el valor normativo de los índices de sarcopenia y la asociación de los índices de sarcopenia y la mortalidad en pacientes con cirrosis infantil C.

Seguimiento Tres meses después de la aleatorización, se recopilarán datos sobre los 4 índices objetivos de sarcopenia, como se describe anteriormente. Además, la supervivencia libre de eventos, el número de hospitalizaciones, los eventos hepáticos combinados (hemorragias por várices, ascitis, síndrome hepatorrenal, enfermedad hepática manifiesta). encefalopatía, Complicaciones sépticas - Neumonías, Infección del tracto urinario, peritonitis bacteriana espontánea, infecciones de la piel y shock séptico) y Calidad de vida (evaluada mediante el cuestionario SF 36) también se registrará.

Monitoreo de Eventos Adversos:

Los aminoácidos de cadena ramificada no aumentaron el riesgo de eventos adversos graves, pero se asociaron con náuseas y diarrea. Cualquier evento adverso se registrará especificando el tiempo de aparición, la duración, la gravedad y la relación con la medicación de prueba.

Tamaño de la muestra: el objetivo principal es demostrar la superioridad de los aminoácidos de cadena ramificada (grupo experimental) frente a placebo para mejorar tanto la masa muscular como la fuerza muscular (criterio de valoración coprimario) después de 3 meses de tratamiento en pacientes con sarcopeniacirrosis (Niño C) tratados con nutrición estándar y ejercicios. El punto final coprimario es el cambio de 3 meses en el índice del músculo esquelético CT y la fuerza de agarre de la mano (es decir, la diferencia entre los valores de referencia y los de 3 meses). El éxito del estudio solo se declarará si ambos criterios de valoración primarios son estadísticamente significativos a favor del brazo experimental en un nivel significativo bilateral de 0,05. El tamaño de la muestra se determinará como el valor máximo de los tamaños de muestra calculados por separado para cada punto final con una potencia del 90% para cada comparación (considerando la independencia entre los dos resultados primarios como enfoque conservador) para garantizar una potencia de 0,80 para mostrar el tratamiento. eficacia en ambos resultados primarios. Dado que el análisis de los cambios o valores a los 3 meses es equivalente, ya que el análisis primario se ajustará a los valores basales, el investigador determinó el tamaño de la muestra utilizando los valores a los 3 meses para cada punto final primario obtenidos en un estudio realizado en nuestro centro. En el brazo de control, el investigador espera un índice de músculo esquelético CT medio de 45,4 ± 5,9 a los 3 meses y una fuerza de prensión manual media de 33,7 + 9. En comparación con el placebo, el investigador espera que los aminoácidos de cadena ramificada se asocien con un aumento del 10 % en el valor medio del índice del músculo esquelético CT (es decir, una diferencia media absoluta de 4,5) y con un aumento del 20 % en el valor medio de la fuerza de prensión manual (es decir, una diferencia media absoluta de 6,7). Con una prueba bilateral (alfa=5 %, potencia=90 %), se requerirán 38 pacientes por brazo para detectar el tamaño del efecto en el índice del músculo esquelético de la TC (suponiendo una desviación estándar de 5,9) y 45 por brazo para detectar el tamaño del efecto sobre la fuerza de prensión manual (suponiendo una desviación estándar de 9,6). Por lo tanto, se requerirán un total de 90 pacientes. Para dar cuenta de una tasa de deserción prevista del 20 %, se incluirán y aleatorizarán un total de 114 pacientes.

Plan de Análisis Estadístico Los análisis estadísticos serán realizados de forma independiente por el Departamento de Bioestadística de la Universidad de Lille bajo la responsabilidad del Profesor Alain Duhamel. Los datos se analizarán utilizando el software SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, EE. UU.) y todas las pruebas estadísticas se realizarán con un riesgo alfa de 2 colas de 0,05. Se escribirá y finalizará un plan de análisis estadístico detallado antes del bloqueo de la base de datos.

Todos los análisis se realizarán para todos los pacientes aleatorizados en función de su grupo original de aleatorización, independientemente del tratamiento que realmente recibieron, la elegibilidad del estudio o el cumplimiento posterior a la aleatorización, de acuerdo con el principio de intención de tratar. Se describirán las características de la línea de base planificada para cada brazo. Las variables cuantitativas se expresarán como media (desviación estándar), mediana (rango intercuartílico) y rango. Las variables cualitativas se expresarán como frecuencias y porcentajes. La normalidad de la distribución se evaluará gráficamente y mediante el test de Shapiro-Wilk.

Resultado coprimario El cambio en el índice del músculo esquelético de CT y la fuerza de prensión de la mano desde el inicio hasta los 3 meses se estimará y comparará entre los 2 brazos utilizando el modelo de análisis de datos longitudinales restringidos propuesto por Liang y Zeger. El modelo de análisis de datos longitudinales restringidos se utilizará por sus ventajas potenciales en comparación con un modelo de análisis de covarianza longitudinal convencional (ANCOVA). En el análisis de datos longitudinales restringidos, tanto los valores iniciales como posteriores a la línea base se modelan como variables dependientes utilizando un modelo lineal mixto (un modelo de patrón de covarianza no estructurado), y las medias reales de la línea base están restringidas para que sean las mismas para los 2 brazos de tratamiento. Por lo tanto, el análisis de datos longitudinales restringidos proporciona un ajuste para las diferencias de línea de base observadas en la estimación de los efectos del tratamiento, utilizando todos los valores de línea de base y posteriores disponibles. La diferencia media entre grupos (con un intervalo de confianza (IC) del 95 %) en el cambio de 3 meses en el índice del músculo esquelético CT y la fuerza de agarre de la mano (BCAA frente a placebo) se estimará como un tamaño del efecto con el tiempo por -Interacción grupal. Si no se satisface la normalidad de los residuos del modelo, se utilizará el análisis no paramétrico; los cambios absolutos entre la línea base y las visitas de 3 meses se calcularán y compararán entre los 2 brazos usando un análisis no paramétrico de covarianza que se ajusta para los valores de la línea base. La eficacia de los aminoácidos de cadena ramificada se declarará solo si la comparación en ambos resultados primarios es significativa en p

Los valores faltantes en el índice del músculo esquelético CT y las medidas de fuerza de prensión manual se manejarán con un procedimiento de imputación múltiple. Los datos faltantes se imputarán bajo el supuesto aleatorio faltante (cualquiera que sea el motivo de los datos faltantes) mediante el uso de un enfoque de cambio de regresión (una ecuación encadenada con imputaciones m = 20), con el método predictivo de coincidencia de medias para variables continuas y modelos de regresión logística ( binario, ordinal o polinomial) para variables categóricas. El procedimiento de imputación se realizará utilizando las principales características basales y el brazo asignado. Las estimaciones del efecto del tratamiento que se obtienen de múltiples conjuntos de datos imputados se combinarán utilizando las reglas de Rubin. Se realizarán análisis de sensibilidad sobre los datos observados (análisis de caso completo) y en la población por protocolo. La población por protocolo incluirá a todos los pacientes aleatorizados que siguen siendo elegibles para el estudio y cumplirán en un 80 % con el tratamiento asignado. Cualquier paciente que se retire del ensayo o tratamiento o que no reciba el tratamiento asignado será excluido de la población por protocolo.

Resultados secundarios Se usará la misma estrategia empleada para analizar el resultado coprimario para comparar el cambio de 3 meses en el rendimiento muscular (medido por el cambio en la posición de la silla y la velocidad de la marcha) y el cambio de 3 meses en SF 36 - informado por el paciente Salir.

La supervivencia libre de eventos a los 3 meses se estimará mediante el método de Kaplan-Meier que trata la muerte o las complicaciones de la cirrosis como eventos combinados. El efecto del tratamiento se estimará mediante el cálculo de la razón de riesgo (HR) y su IC del 95 % mediante el uso de un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox que incluya centros como efecto aleatorio (modelo de fragilidad). La suposición de riesgos proporcionales se evaluará trazando los residuos escalados de Schoenfeld del efecto del tratamiento frente al rango del tiempo de supervivencia.

Los eventos adversos se analizarán mediante un análisis descriptivo.