Behandling av sarkopeni forbedrer muskelmassen og muskelstyrken til pasienter med levercirrhose - Child C

Globalt er dødeligheten etter enhver infeksjon hos cirrhosepasienter svært høy. Den kumulative dødeligheten hos pasienter med infeksjoner var 43,5 % (11 987 pasienter), mens dødeligheten uten infeksjon var 13,6 % (2317 pasienter). Gjennom årene har varicealblødninger som forårsaker død i skrumplever gått betydelig ned, men det har ikke vært noen forbedring i infeksjon som forårsaker dødelighet over flere tiår. Det påvirker kliniske utfall negativt, inkludert overlevelse, livskvalitet, utvikling av andre komplikasjoner.

Radiologisk bildeanalyse brukes i dag for å diagnostisere sarkopeni ved cirrhose. European Working Group on Sarcopenia in Older People og Wilson D et al, anbefaler å bruke tilstedeværelsen av både lav muskelmasse og lav muskelfunksjon (styrke eller ytelse) for diagnostisering av sarkopeni.

Skrumplever antas å være en tilstand av anabol resistens og standard erstatning av næringsstoffer er generelt ineffektiv.

Pasienter med cirrhose viser ofte protein- og energimangel. Proteinmangel fører til hypoalbuminemi, induserer ascites og ødem, mens energimangel reduserer fett og muskelmasse og forårsaker muskelsvakhet, og reduserer livskvaliteten til pasienter med cirrhose. Hos pasienter med avansert kronisk leversykdom er dessuten konsentrasjonen av forgrenede aminosyrer lave, mens konsentrasjonene av aromatiske aminosyrer som fenylalanin og tyrosin er høye, tilstander som kan være nært assosiert med leverencefalopati og prognosen til disse pasientene. Overlevelsesraten for pasienter med sarkopeni levercirrhose har vist seg å være betydelig lavere enn for ikke-sarkopeni cirrhotiske pasienter. Langsiktig tilskudd av forgrenede aminosyrer øker overlevelsesraten ved sarkopeni levercirrhose signifikant, men ikke ved ikke-sarkopeni levercirrhose viste at sarkopeni var assosiert med dødelighet hos pasienter som gjennomgikk levende donor levertransplantasjon, og perioperativ ernæringsmessig overlevelse signifikant forbedret i pasienter. med sarkopeni.

Det har blitt rapportert at jo lengre varighet på en venteliste for levertransplantasjon, jo mer sarkopeni har pasienten blitt, selv om deres modell for leversykdom i sluttstadiet forblir den samme. Pasienter i en avansert tilstand av sarkopeni blir konfrontert med deres sårbarhet for infeksjon, og til slutt deres forestående død. Pasienter med sarkopeni hadde en tendens til å ha postoperative komplikasjoner, spesielt smittsomme komplikasjoner. Studier er forskjellige på effekten av sarkopeni på dødelighet etter transplantasjon. Montano-Loza et al rapporterte at pasienter med "ekstrem" sarkopeni viste betydelig dårligere prognose. Pasienter med alvorlig sarkopeni må likevel ha dårligere prognoser på grunn av sårbarheten for infeksjonsproblemer.

De viktigste immunsuppressiva som brukes hos levertransplanterte er kalsineurinhemmere. Selv om levertransplanterte vanligvis går opp i vekt etter transplantasjon, er denne økningen hovedsakelig forårsaket av opphopning av fett, mens muskelmasse i skjelett snarere avtar. Tilstanden av sarkopeni forverres heller etter levertransplantasjon. rapporterte at sarkopeni fortsatte å være en risikofaktor for dødelighet selv hos pasienter som klarte å overleve sine tidlige perioder etter transplantasjon. Fordi sarkopeni fortsetter, eller snarere forverres hos enkelte mottakere, etter levertransplantasjon, bør deres sårbarhet for infeksjoner, skrøpelighetssyndrom generelt, forårsaket av sarkopeni, advares alvorlig i tillegg til problemene knyttet til immunsuppressiva.

Når det gjelder ernæringsintervensjon for sarkopeni, er tilskudd av forgrenede aminosyrer viktig fordi forgrenede aminosyrer er et essensielt aminosyresubstrat for proteinsyntese og energigenerering i skjelettmuskulaturen. Forgrenede aminosyrer er en gruppe av tre essensielle aminosyrer som omfatter valin, leucin og isoleucin; disse står for 35 % av de essensielle aminosyrene i skjelettmuskelproteiner. Hos pasienter med levercirrhose er forgrenede aminosyrer ikke bare et substrat for proteinsyntese og ammoniakkavrusning, men er også en energikilde for skjelettmuskulaturen.

Derfor akselereres forbruket av forgrenede aminosyrer av skjelettmuskulatur i levercirrhose, noe som fører til muskelproteinnedbrytning, og resulterer i sarkopeni. Som en effekt på cirrhotiske pasienter, har tilskudd av forgrenede aminosyrer blitt vist å forbedre proteinenergi underernæring, øke serumalbuminnivåer, og deretter forbedre livskvalitet og prognose. Den mulige effekten av forgrenede aminosyrer på sarkopeni er at leucin primært aktiverer pattedyrmålet for rapamycin-signalveien involvert i muskelproteinsyntesen, og stimulerer i tillegg bukspyttkjertelens β-celler til å frigjøre insulin , som har en anabol effekt i skjelettmuskulaturen.

Den nåværende studien viste at tilskudd av forgrenede aminosyrer betydelig forbedrer prognosen for sarkopeni levercirrhose, men dens direkte effekt på selve sarkopenien er fortsatt ukjent.

Flere kliniske studier har antydet at tilskudd av forgrenede aminosyrer forbedrer prognosen for cirrhotiske pasienter. For eksempel viste en multisenter randomisert studie fra Italia at oral tilskudd av forgrenede aminosyrer hos pasienter med avansert cirrhose forhindret progressiv leversvikt og forbedret surrogatmarkører og oppfattet helsestatus.

Standarden for omsorg for ernæring hos pasienter med levercirrhose er som følger - Ernæringsanbefalinger retter seg mot optimal tilførsel av tilstrekkelige substrater knyttet til krav knyttet til energi, protein, karbohydrater, lipider, vitaminer og mineraler.

Basert på disse grunnleggende observasjonene har pasienter med avansert kronisk leversykdom blitt behandlet klinisk med Branched Chain Aminosyrer-rike medisiner, med positive effekter.

Aminosyrer med forgrenet kjede vil utfylle hyppig fôring med sen kveldssnacks for å reversere muskeltap ved skrumplever. Kostholdet kombinert med motstandsøvelser skal øke skjelettmuskelmassen.

Klinisk og laboratorievurdering Fullstendig journal vedrørende skrumplever, dens etiologi, komplikasjoner og komorbiditeter vil bli notert. Leverfunksjonstest, nyrefunksjonstest, protrombintid/internasjonalt normalisert forhold vil bli registrert. Alvorlighetsgraden av skrumplever vil bli vurdert ved å bruke Child-Pugh-skåren og modellen for sluttstadium leversykdom.

Testing- Vurdering av sarkopeni

Pasienter vil delta i følgende 4 prosedyrer for å måle sarkopeni:

1. L3 Skjelettmuskelindeks Skjelettmuskelområde avledet fra en enkelt skive CT har blitt lettere reproduserbar, og reduserer strålingseksponeringen som kreves til bare 2,6 millisievert. Måling av tverrsnittsmuskelareal på enten nivået av tredje (L3) eller fjerde (L4) lumbale ryggvirvler har vist seg å korrelere godt med total kroppsmuskelmasse (r = 0,71). Når den justeres for pasienthøyde for å ta hensyn til vekst, blir den referert til som skjelettmuskelindeks. Skjelettmuskelindeksen vil bli beregnet fra Slice-O-matic programvare, versjon 5 (Tomovision), Montreal, QC, Canada). Skjelettmuskelindeks har vist seg å være av høyere nøyaktighet i diagnostisering av sarkopeni ved skrumplever enn antropometri eller dual-energy x-ray absorptiometri (DEXA) skanning og er nå den mest brukte metoden i studier som undersøker sarkopeni ved skrumplever. Diagnostiske kriterier har blitt ekstrapolert fra vestlige cirrhosepopulasjoner. Flere studier i skrumplever, som har brukt denne definisjonen, har gitt klinisk meningsfulle resultater, og det blir i økende grad akseptert som den mest passende definisjonen av sarkopeni ved bruk av tverrsnittsavbildning.

2. Muskelstyrke: Den måles ved hjelp av grepsstyrke og måles med et Jamar-dynamometer. Oppsummeringen av tiltak er som følger.

   Holdning Subjekt sittende Armposisjon Skuldre adduktert og nøytralt rotert, albue bøyd ved 90°, underarm i nøytral Håndleddsposisjon Håndledd mellom 0 og 30° dorsalfleksjon

3. Deltakeren vil få lov til å utføre én testforsøk. Etter dette fulgte tre forsøk og den beste skåren ble brukt til analyse. Håndgrepsstyrken vil bli uttrykt i kilogram (Kg). Tre forsøk for hver hånd vil bli utført og den høyeste verdien for diagnostisering av sarkopeni.

3. Muskelytelse [Gait Speed ​​Test (4-meter)]:

Testen kan utføres med enhver pasient som kan gå 4 meter ved å bruke instruksjonene nedenfor:

1. Instruer pasienten til å gå i vanlig tempo. Pasienter kan bruke hjelpemidler om nødvendig.
2. Be pasienten gå ned en gang gjennom en 1-meterssone for akselerasjon, en sentral 4-meters "testing"-sone og en 1-meterssone for retardasjon (pasienten skal ikke begynne å bremse før 4-metersmerket ).
3. Start timeren med det første fotfallet etter 0-meterslinjen i testsonen
4. Stopp timeren med det første fotfallet etter 4-meterslinjen i testsonen

SCORING: Ganghastighet på mer enn 5 sekunder for å gå 4 meter (

4. Muskelytelse-Stolstativtesten er en fysisk ytelsestest som brukes til å vurdere nedre ekstremitetsfunksjon. En 5 repetisjonstest er et mål på styrke; en 10 repetisjonstest er et mål på styrke og utholdenhet. Utstyr/oppsett Bruk en standard stol med armer og med en setehøyde på ca. 17 tommer for alle vurderinger, uavhengig av høyden på emnet. Plasser stolryggen mot en vegg for å hindre bevegelse under testen. Prosedyre Instruer og demonstrer følgende protokoll før du ber personen om å utføre testen:

• Sitt så langt tilbake som mulig i stolsetet. Hold føttene godt plantet på gulvet med omtrent hoftebreddes avstand og baksiden av underbenene borte fra stolen. Hold knærne bøyd i en 90-graders vinkel med armene krysset over brystet. (En person med gjennomsnittlig eller høyere høyde vil kunne sitte med øvre del av ryggen mot stolryggen. Personer med kortere høyde enn gjennomsnittet vil ikke være i stand til å berøre stolryggen mens de opprettholder riktig posisjon og er ikke pålagt å berøre stolryggen under testing).
• Stå opp en gang og sett deg ned, gå helt tilbake til riktig startposisjon.
• Angi at enhver stol står utført med feil teknikk, f.eks. ikke stå helt opp, ikke sitte helt tilbake, løfte føttene fra gulvet osv. telles ikke.
• Gi deltakeren muligheten til å prøve ett stolstativ for å være sikker på at når de står opp på baksiden av bena ikke berører stolen.
• Instruer forsøkspersonen at den tidsbestemte vurderingen vil begynne på kommandoen "Klar, klar, gå" og at de skal reise seg og sette seg ned igjen 5 ganger så raskt og trygt som mulig. Ved kommandoen "Ready, Set, Go" begynner testeren tidtaking ved å starte stoppeklokken.
• Tell hver stol stå høyt når motivet er i stående stilling. Gi kontinuerlig verbal oppmuntring under testen.
• Ved den tiende repetisjonen, klikk stoppeklokken av mens deltakeren er i stående stilling.
• Gjennomfør to forsøk, atskilt med tre minutter. Hvis forsøkspersoner ikke er i stand til å reise seg én gang uten hjelp, kan de bruke hendene til å hjelpe dem med å reise seg og gå tilbake til sittende stilling mens de følger alle andre prosedyrer som beskrevet ovenfor. Vær oppmerksom på at det ble brukt hender ved registrering av vurderingsdata.

Normativ verdi av sarkopeniindekser og assosiasjon av sarkopeniindekser og dødelighet hos C-cirrhosepasienter vil også bli beregnet.

Oppfølging Tre måneder etter randomisering vil data samles inn om de 4 objektive indeksene for sarkopeni, som skissert ovenfor. I tillegg hendelsesfri overlevelse, antall sykehusinnleggelser, kombinerte leverhendelser (varicealblødninger, ascites, hepato-renal syndrom, åpen hepatisk) encefalopati, septiske komplikasjoner - lungebetennelser, urinveisinfeksjon, spontan bakteriell peritonitt, hudinfeksjoner og septisk sjokk) og livskvalitet (vurdert ved hjelp av SF 36 spørreskjema) vil også bli registrert.

Overvåking for uønskede hendelser:

Forgrenede aminosyrer økte ikke risikoen for alvorlige bivirkninger, men var assosiert med kvalme og diaré. Enhver uønsket hendelse vil bli registrert som spesifiserer debuttidspunkt, varighet, alvorlighetsgrad og forholdet til testmedisinen.

Prøvestørrelse: Hovedmålet er å vise overlegenheten til aminosyrer med forgrenet kjede (eksperimentell arm) versus placebo for å forbedre både muskelmasse og muskelstyrke (co-primært endepunkt) etter 3 måneders behandling hos pasienter med sarcopeniacirrhosis (barn C) behandlet med standard ernæring og trening. Det co-primære endepunktet er 3-måneders endring i CT skjelettmuskelindeks og håndgrepsstyrke (dvs. forskjellen mellom baseline og 3 måneders verdier). Studiesuksessen vil kun bli erklært hvis begge primære endepunktene er statistisk signifikante til fordel for den eksperimentelle armen på tosidig signifikant nivå på 0,05. Prøvestørrelsen vil bli bestemt som den maksimale verdien av prøvestørrelsene beregnet separat for hvert endepunkt med en 90 % potens for hver sammenligning (vurderer uavhengighet mellom de to primære resultatene som konservativ tilnærming) for å garantere en styrke på 0,80 for å vise behandlingen effekt på begge primære utfall. Ettersom å analysere endringene eller verdiene etter 3 måneder er ekvivalente siden den primære analysen vil bli justert for grunnlinjeverdier, bestemte etterforskeren prøvestørrelsen ved å bruke 3-månedersverdiene for hvert primære endepunkt oppnådd i en studie utført i vårt senter. I kontrollarmen forventer etterforsker en gjennomsnittlig CT skjelettmuskelindeks på 45,4±5,9 ved 3 måneder og gjennomsnittlig håndgrepsstyrke på 33,7+9. Sammenlignet med placebo forventer etterforsker at forgrenede aminosyrer vil være assosiert med en økning på 10 % i gjennomsnittsverdien av CT skjelettmuskelindeks (dvs. en absolutt gjennomsnittlig forskjell på 4,5) og med en økning på 20 % i gjennomsnittsverdien av håndgrepsstyrken (dvs. en absolutt gjennomsnittlig forskjell på 6,7). Med en tosidig test (alfa=5 %, kraft=90 %), vil det kreves 38 pasienter per arm for å oppdage effektstørrelsen på CT skjelettmuskelindeks (forutsatt et standardavvik på 5,9) og 45 per arm for å oppdage effektstørrelse på håndgrepsstyrke (forutsatt et standardavvik på 9,6). Det vil altså være behov for totalt 90 pasienter. For å utgjøre en forventet utmattelsesrate på 20 %, vil totalt 114 pasienter inkluderes og randomiseres.

Statistisk analyseplan Statistiske analyser vil bli utført uavhengig av biostatistikkavdelingen ved Universitetet i Lille under ansvar av professor Alain Duhamel. Data vil bli analysert ved hjelp av SAS-programvaren (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) og alle statistiske tester vil bli utført med en 2-halet alfarisiko på 0,05. En detaljert statistisk analyseplan vil bli skrevet og ferdigstilt før databaselåsen.

Alle analyser vil bli utført for alle randomiserte pasienter basert på deres opprinnelige randomiseringsgruppe, uavhengig av behandlingen de faktisk mottok, studiekvalifisering eller etterlevelse etter randomisering, i henhold til intensjon-å-behandle-prinsippet. Nis planlagte Baseline-egenskaper vil bli beskrevet for hver arm. Kvantitative variabler vil uttrykkes som gjennomsnitt (standardavvik), median (interkvartilområde) og område. Kvalitative variabler vil bli uttrykt som frekvenser og prosenter. Normalitet av distribusjon vil bli vurdert grafisk og ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen.

Ko-primært utfall Endringen i CT skjelettmuskelindeks og håndgrepsstyrke fra baseline til 3 måneder vil bli estimert og sammenlignet mellom de 2 armene ved å bruke den begrensede longitudinelle dataanalysemodellen som ble foreslått av Liang og Zeger. Den begrensede longitudinelle dataanalysemodellen vil bli brukt for sine potensielle fordeler sammenlignet med en konvensjonell longitudinell analyse av kovarians (ANCOVA) modell. I den begrensede longitudinelle dataanalysen er både baseline- og post-baseline-verdiene modellert som avhengige variabler ved bruk av en lineær blandet modell (en ustrukturert kovariansmønstermodell), og de sanne baseline-middelverdiene er begrenset til å være de samme for de to behandlingsarmene. Derfor gir den begrensede longitudinelle dataanalysen en justering for observerte baseline-forskjeller i estimering av behandlingseffekter, ved å bruke alle tilgjengelige baseline- og post-baseline-verdier. Den gjennomsnittlige forskjellen mellom grupper (med et 95 % konfidensintervall(CI)) i 3-måneders endring i CT skjelettmuskelindeks og håndgrepsstyrke (BCAA vs. placebo) vil bli estimert som en effektstørrelse med tiden-by -gruppeinteraksjon. Hvis normaliteten til modellrestene ikke er oppfylt, vil ikke-parametrisk analyse bli brukt; Absolutte endringer mellom baseline- og 3-måneders besøk vil bli beregnet og sammenlignet mellom de 2 armene ved å bruke en ikke-parametrisk analyse av kovarians som er justert for baseline-verdier. Effekten av forgrenede aminosyrer vil bli erklært bare hvis sammenligningen i begge primære utfall er signifikant ved p

Manglende verdier i CT skjelettmuskelindeks og mål for håndgrepsstyrke vil bli håndtert med en multippel imputasjonsprosedyre. Manglende data vil bli imputert under den manglende tilfeldige antakelsen (uansett årsaken til manglende data) ved å bruke regresjonsbyttemetode (en kjedet ligning med m=20 imputasjoner), med den prediktive gjennomsnittsmatchingsmetoden for kontinuerlige variabler, og logistiske regresjonsmodeller ( binær, ordinal eller polynom) for kategoriske variabler. Imputeringsprosedyren vil bli utført ved å bruke hovedbaselinjekarakteristikker og tildelt arm. Behandlingseffektestimater som er hentet fra flere imputerte datasett vil bli kombinert ved å bruke Rubins regler. Sensitivitetsanalyser vil bli utført på de observerte dataene (case-complete analyse) og i populasjon per protokoll. Populasjonen per protokoll vil inkludere alle randomiserte pasienter som fortsatt er kvalifisert for studien og vil være 80 % i samsvar med den tildelte behandlingen. Alle pasienter som vil trekke seg fra utprøvingen eller behandlingen eller som ikke vil motta den tildelte behandlingen, vil bli ekskludert for populasjonen per protokoll.

Sekundære utfall Den samme strategien som brukes for å analysere det co-primære resultatet vil bli brukt for å sammenligne 3-måneders endring i muskelytelse (målt ved endring i stolstand og ganghastighet) og 3-måneders endring i SF 36 - pasientrapportert utfall.

3-måneders hendelsesfri overlevelse vil bli estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden som behandler død eller komplikasjoner av skrumplever som en kombinert hendelse. Behandlingseffekten vil bli estimert ved å beregne Hazard ratio (HR) og dens 95 % CI ved å bruke en Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell inkludert sentre som tilfeldig effekt (skjørhetsmodell). Antakelsen om proporsjonal fare vil bli vurdert ved å plotte de skalerte Schoenfeld-restene av behandlingseffekt mot rangeringen av overlevelsestid.

Bivirkninger vil bli analysert ved hjelp av beskrivende analyse.