Tratamento da Sarcopenia Melhora a Massa Muscular e a Força Muscular de Pacientes com Cirrose Hepática-Child C

Globalmente, a mortalidade após qualquer infecção em pacientes com cirrose é muito alta. A mortalidade cumulativa em pacientes com infecções foi de 43,5% (11.987 pacientes), enquanto a taxa de mortalidade sem infecção foi de 13,6% (2.317 pacientes). Ao longo dos anos, o sangramento varicoso que causa morte na cirrose diminuiu substancialmente, mas não houve melhora na infecção que causa mortalidade ao longo de várias décadas. Afeta adversamente os resultados clínicos, incluindo sobrevivência, qualidade de vida, desenvolvimento de outras complicações.

A análise de imagens radiológicas é atualmente utilizada para diagnosticar a sarcopenia na cirrose. O European Working Group on Sarcopenia in Older People e Wilson D et al, recomendam usar a presença de baixa massa muscular e baixa função muscular (força ou desempenho) para o diagnóstico de sarcopenia.

Acredita-se que a cirrose seja um estado de resistência anabólica e a reposição padrão de nutrientes geralmente é ineficaz.

Pacientes com cirrose freqüentemente apresentam deficiência de proteína e energia. A deficiência protéica leva à hipoalbuminemia, induzindo ascite e edema, enquanto a deficiência energética diminui a gordura e a massa muscular e causa fraqueza muscular, diminuindo a qualidade de vida dos pacientes com cirrose. Além disso, em pacientes com doença hepática crônica avançada, as concentrações de aminoácidos de cadeia ramificada são baixas, enquanto as concentrações de aminoácidos aromáticos, como fenilalanina e tirosina, são altas, condições que podem estar intimamente associadas à encefalopatia hepática e ao prognóstico desses pacientes. A taxa de sobrevida de pacientes com cirrose hepática com sarcopenia foi significativamente menor do que a de pacientes cirróticos sem sarcopenia. A suplementação de longo prazo com aminoácidos de cadeia ramificada aumenta significativamente a taxa de sobrevivência na cirrose hepática com sarcopenia, mas não na cirrose hepática não sarcopeniana mostrou que a sarcopenia foi associada à mortalidade em pacientes submetidos a transplante de fígado de doador vivo, e a terapia nutricional perioperatória melhorou significativamente a sobrevida global em pacientes com sarcopenia.

Tem sido relatado que quanto maior a duração em uma lista de espera para transplante de fígado, mais sarcopenia o paciente se torna, embora suas pontuações do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final permaneçam as mesmas. Pacientes em estado avançado de sarcopenia são confrontados com sua vulnerabilidade à infecção e, por fim, à morte iminente. Pacientes com sarcopenia tendem a ter complicações pós-operatórias, principalmente complicações infecciosas. Os estudos divergem sobre o efeito da Sarcopenia na mortalidade pós-transplante. Montano-Loza et al relataram que pacientes com sarcopenia "extrema" apresentaram prognóstico significativamente pior. No entanto, pacientes com sarcopenia grave devem ter prognósticos piores devido à vulnerabilidade a problemas infecciosos.

Os principais imunossupressores utilizados em receptores de transplante hepático são os inibidores de calcineurina. Embora os receptores de transplante de fígado geralmente ganhem peso após o transplante, esse ganho é causado principalmente pelo acúmulo de gordura, enquanto a massa muscular esquelética diminui. O estado de sarcopenia piora bastante após o transplante de fígado. relataram que a sarcopenia continuou a ser um fator de risco para mortalidade mesmo em pacientes que conseguiram sobreviver aos primeiros períodos pós-transplante. Como a sarcopenia continua, ou piora em alguns receptores, após o transplante hepático, sua vulnerabilidade a infecções, síndrome de fragilidade em geral, causada pela sarcopenia, deve ser seriamente alertada, além dos problemas relacionados aos imunossupressores.

No que diz respeito à intervenção nutricional para a sarcopenia, a suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada é vital porque os aminoácidos de cadeia ramificada são um substrato de aminoácidos essencial para a síntese de proteínas e geração de energia nos músculos esqueléticos. Os aminoácidos de cadeia ramificada são um grupo de três aminoácidos essenciais compreendendo valina, leucina e isoleucina; estes representam 35% dos aminoácidos essenciais nas proteínas do músculo esquelético. Em pacientes com cirrose hepática, os Aminoácidos de Cadeia Ramificada não são apenas um substrato da síntese de proteínas e desintoxicação de amônia, mas também uma fonte de energia para os músculos esqueléticos.

Portanto, o consumo de aminoácidos de cadeia ramificada pelo músculo esquelético é acelerado na cirrose hepática, levando à quebra de proteínas musculares e resultando em sarcopenia. os níveis séricos de albumina e, consequentemente, melhoram a qualidade de vida e o prognóstico O possível efeito dos aminoácidos de cadeia ramificada na sarcopenia é que a leucina ativa principalmente o alvo mamífero da via de sinalização da rapamicina envolvida na síntese de proteínas musculares e, adicionalmente, estimula as células β pancreáticas a liberar insulina , que tem um efeito anabólico no músculo esquelético.

O presente estudo demonstrou que a suplementação com Aminoácidos de Cadeia Ramificada melhora significativamente o prognóstico da cirrose hepática por sarcopenia, mas seu efeito direto na própria sarcopenia permanece desconhecido.

Vários ensaios clínicos sugeriram que a suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada melhora o prognóstico de pacientes cirróticos. Por exemplo, um estudo randomizado multicêntrico da Itália mostrou que a suplementação oral de aminoácidos de cadeia ramificada em pacientes com cirrose avançada preveniu a insuficiência hepática progressiva e melhorou os marcadores substitutos e o estado de saúde percebido.

O padrão de cuidado nutricional em pacientes com cirrose hepática é o seguinte - As recomendações nutricionais visam o fornecimento ideal de substratos adequados relacionados às necessidades relacionadas a energia, proteína, carboidratos, lipídios, vitaminas e minerais.

Com base nessas observações básicas, pacientes com doença hepática crônica avançada têm sido tratados clinicamente com medicamentos ricos em aminoácidos de cadeia ramificada, com efeitos positivos.

Os aminoácidos de cadeia ramificada complementarão a alimentação frequente com lanches noturnos para reverter a perda muscular na cirrose. A dieta combinada com exercícios resistidos deve aumentar a massa muscular esquelética.

Avaliação clínica e laboratorial Será anotado o prontuário médico completo referente à cirrose, sua etiologia, complicações e comorbidades. Teste de função hepática, teste de função renal, tempo de protrombina/razão normalizada internacional serão registrados. A gravidade da cirrose será avaliada usando a pontuação de Child-Pugh e a pontuação do Modelo de Doença Hepática em Estágio Final.

Testes - Avaliação da sarcopenia

Os pacientes participarão dos 4 procedimentos a seguir para medir a sarcopenia:

1. Índice de Músculo Esquelético L3 A área do músculo esquelético derivada de uma única fatia de TC tornou-se mais facilmente reproduzível e reduz a exposição à radiação necessária para apenas 2,6 milisieverts. A medição da área transversal do músculo no nível da terceira (L3) ou quarta (L4) vértebras lombares mostrou uma boa correlação com a massa muscular total do corpo (r = 0,71). Quando ajustado para a altura do paciente para levar em consideração a estatura, é referido como índice de músculo esquelético. O índice muscular esquelético será calculado a partir do software Slice-O-matic, versão 5 (Tomovision), Montreal, QC, Canadá). O índice do músculo esquelético demonstrou ser de maior precisão no diagnóstico de sarcopenia na cirrose do que a antropometria ou a absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) e agora é o método mais comumente empregado em estudos que investigam a sarcopenia na cirrose. Os critérios diagnósticos foram extrapolados de populações de cirrose ocidentais. Múltiplos estudos em cirrose, que empregaram essa definição, produziram resultados clinicamente significativos e ela é cada vez mais aceita como a definição mais apropriada de sarcopenia ao usar imagens transversais.

2. Força muscular: É avaliada pela força de preensão e medida com o dinamômetro Jamar. O resumo das medidas é o seguinte.

   Postura Sujeito sentado Posição do braço Ombros aduzidos e em rotação neutra, cotovelo flexionado a 90°, antebraço em posição neutra Posição do punho Punho entre 0 e 30° de dorsiflexão

3. O participante terá permissão para realizar uma tentativa de teste. Após isso, seguiram-se três tentativas e a melhor pontuação foi utilizada para análise. A força de preensão manual será expressa em quilogramas (Kg). Serão realizadas três tentativas para cada mão e o maior valor para diagnóstico de sarcopenia.

3. Desempenho muscular [Teste de velocidade de marcha (4 metros)]:

O teste pode ser realizado com qualquer paciente capaz de caminhar 4 metros seguindo as instruções abaixo:

1. Instrua o paciente a caminhar em seu ritmo normal. Os pacientes podem usar um dispositivo auxiliar, se necessário.
2. Peça ao paciente para caminhar por um corredor através de uma zona de 1 metro para aceleração, uma zona central de "teste" de 4 metros e uma zona de 1 metro para desaceleração (o paciente não deve começar a desacelerar antes da marca de 4 metros ).
3. Inicie o cronômetro com o primeiro passo após a linha de 0 metros da zona de teste
4. Pare o cronômetro com o primeiro passo após a linha de 4 metros da zona de teste

PONTUAÇÃO: Velocidade de marcha superior a 5 segundos para caminhar 4 metros (

4. Desempenho muscular - O teste de levantar da cadeira é um teste de desempenho físico usado para avaliar a função dos membros inferiores. Um teste de 5 repetições é uma medida de força; um teste de 10 repetições é uma medida de força e resistência. Equipamento/Configuração Use uma cadeira padrão com braços e altura do assento de aproximadamente 17 polegadas para todas as avaliações, independentemente da altura do sujeito. Coloque o encosto da cadeira contra a parede para evitar movimentos durante o teste. Procedimento Instrua e demonstre o seguinte protocolo antes de pedir ao sujeito para realizar o teste:

• Sente-se o mais para trás possível no assento da cadeira. Mantenha os pés firmemente plantados no chão aproximadamente na largura dos quadris e as costas das pernas afastadas da cadeira. Mantenha os joelhos dobrados em um ângulo de 90 graus com os braços cruzados sobre o peito. (Um indivíduo de estatura mediana ou mais alta poderá sentar-se com a parte superior das costas contra o encosto da cadeira. Indivíduos com estatura menor que a média não serão capazes de tocar as costas da cadeira enquanto mantêm a posição adequada e não são obrigados a tocar as costas da cadeira durante o teste).
• Levante-se uma vez e sente-se, retornando completamente à posição inicial correta.
• Indique que qualquer posição de cadeira foi feita com técnica imprópria, por ex. não ficar de pé totalmente para cima, não sentar totalmente para trás, levantar os pés do chão etc. não serão contados.
• Dê ao participante a oportunidade de tentar levantar uma cadeira para ter certeza de que, ao se levantar, a parte de trás das pernas não está tocando a cadeira.
• Instrua o sujeito que a avaliação cronometrada começará no comando "Preparar, definir, ir" e que eles devem se levantar e sentar 5 vezes o mais rápido e com segurança possível. Ao comando "Ready, Set, Go" o testador começa a cronometrar iniciando o cronômetro.
• Conte cada cadeira se levantando em voz alta quando o sujeito está na posição de pé. Forneça encorajamento verbal contínuo durante o teste.
• Na décima repetição, desligue o cronômetro enquanto o participante estiver em pé.
• Realize duas tentativas, separadas por três minutos. Se os sujeitos forem incapazes de se levantar uma vez sem ajuda, eles podem usar as mãos para ajudá-los a se levantar e retornar à posição sentada enquanto seguem todos os outros procedimentos descritos acima. Certifique-se de observar que as mãos foram usadas ao registrar os dados da avaliação.

O valor normativo dos índices de Sarcopenia e a associação dos índices de Sarcopenia e mortalidade em crianças com cirrose C também serão calculados.

Acompanhamento Três meses após a randomização, serão coletados dados sobre os 4 índices objetivos de sarcopenia, conforme descrito acima. encefalopatia, complicações sépticas - pneumonias, infecção do trato urinário, peritonite bacteriana espontânea, infecções de pele e choque séptico) e qualidade de vida (avaliada pelo questionário SF 36).

Monitoramento de Eventos Adversos:

Os aminoácidos de cadeia ramificada não aumentaram o risco de eventos adversos graves, mas foram associados a náuseas e diarreia. Qualquer evento adverso será registrado especificando o tempo de início, a duração, a gravidade e a relação com a medicação de teste.

Tamanho da amostra: O objetivo primário é mostrar a superioridade dos Aminoácidos de Cadeia Ramificada (braço experimental) versus placebo para melhorar tanto a massa muscular quanto a força muscular (endpoint co-primário) após 3 meses de tratamento em pacientes com sarcopeniacirrose (Child C) tratados com nutrição padrão e exercícios. O endpoint co-primário é a alteração de 3 meses no índice de músculo esquelético CT e força de preensão manual (ou seja, diferença entre os valores de linha de base e de 3 meses). O sucesso do estudo só será declarado se ambos os endpoints primários forem estatisticamente significativos em favor do braço experimental em nível de significância bilateral de 0,05. O tamanho da amostra será determinado como o valor máximo dos tamanhos amostrais calculados separadamente para cada endpoint com um poder de 90% para cada comparação (considerando a independência entre os dois desfechos primários como abordagem conservadora) para garantir um poder de 0,80 para mostrar o tratamento eficácia em ambos os desfechos primários. Como a análise das alterações ou valores aos 3 meses são equivalentes, uma vez que a análise primária será ajustada para valores basais, o investigador determinou o tamanho da amostra usando os valores de 3 meses para cada desfecho primário obtido em um estudo realizado em nosso centro. No braço de controle, o investigador espera um índice médio de músculo esquelético CT de 45,4±5,9 em 3 meses e força média de preensão manual de 33,7+9. Comparado ao placebo, o investigador espera que os aminoácidos de cadeia ramificada estejam associados a um aumento de 10% no valor médio do índice de músculo esquelético CT (ou seja, uma diferença média absoluta de 4,5) e a um aumento de 20% no valor médio da força de preensão manual (isto é, uma diferença média absoluta de 6,7). Com um teste bilateral (alfa = 5%, poder = 90%), 38 pacientes por braço serão necessários para detectar o tamanho do efeito no índice de músculo esquelético CT (assumindo um desvio padrão de 5,9) e 45 por braço para detectar o tamanho do efeito na força de preensão manual (assumindo um desvio padrão de 9,6). Assim, serão necessários um total de 90 pacientes. Para contabilizar uma taxa de atrito antecipada de 20%, um total de 114 pacientes serão incluídos e randomizados.

Plano de Análise Estatística As análises estatísticas serão realizadas de forma independente pelo Departamento de Bioestatística da Universidade de Lille sob a responsabilidade do Professor Alain Duhamel. Os dados serão analisados ​​usando o software SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, EUA) e todos os testes estatísticos serão realizados com um risco alfa bicaudal de 0,05. Um plano de análise estatística detalhado será escrito e finalizado antes do bloqueio do banco de dados.

Todas as análises serão realizadas para todos os pacientes randomizados com base em seu grupo original de randomização, independentemente do tratamento que eles realmente receberam, elegibilidade do estudo ou adesão após a randomização, de acordo com o princípio de intenção de tratar. As características da linha de base planejada serão descritas para cada braço. As variáveis ​​quantitativas serão expressas como média (desvio padrão), mediana (intervalo interquartil) e intervalo. As variáveis ​​qualitativas serão expressas como frequências e porcentagens. A normalidade da distribuição será avaliada graficamente e por meio do teste de Shapiro-Wilk.

Resultado co-primário A mudança no índice de músculo esquelético CT e na força de preensão manual desde a linha de base até 3 meses será estimada e comparada entre os 2 braços usando o modelo de análise de dados longitudinais restritos proposto por Liang e Zeger. O modelo de análise de dados longitudinais restrito será usado por suas potenciais vantagens em comparação com um modelo convencional de análise longitudinal de covariância (ANCOVA). Na análise de dados longitudinais restrita, os valores da linha de base e pós-linha de base são modelados como variáveis ​​dependentes usando um modelo linear misto (um modelo de padrão de covariância não estruturado), e as verdadeiras médias da linha de base são restritas para serem as mesmas para os 2 braços de tratamento. Portanto, a análise de dados longitudinais restrita fornece um ajuste para as diferenças observadas na linha de base na estimativa dos efeitos do tratamento, usando todos os valores iniciais e pós-linha de base disponíveis. A diferença média entre os grupos (com um intervalo de confiança de 95% (CI)) na mudança de 3 meses no índice de músculo esquelético CT e força de preensão manual (BCAA vs. placebo) será estimada como um tamanho de efeito com o tempo de -interação em grupo. Se a normalidade dos resíduos do modelo não for satisfeita, a análise não paramétrica será usada; as alterações absolutas entre as visitas iniciais e de 3 meses serão calculadas e comparadas entre os 2 braços usando uma análise não paramétrica de covariância que é ajustada para os valores iniciais. A eficácia dos aminoácidos de cadeia ramificada será declarada apenas se a comparação em ambos os desfechos primários for significativa em p

Os valores ausentes nas medidas do índice de músculo esquelético da TC e das medidas de força de preensão manual serão tratados com um procedimento de imputação múltipla. Os dados ausentes serão imputados sob a hipótese de ausência aleatória (qualquer que seja o motivo dos dados ausentes) usando a abordagem de comutação de regressão (uma equação encadeada com m = 20 imputações), com o método de correspondência de média preditiva para variáveis ​​contínuas e modelos de regressão logística ( binário, ordinal ou polinomial) para variáveis ​​categóricas. O procedimento de imputação será realizado usando as principais características da linha de base e braço alocado. As estimativas de efeito de tratamento obtidas de vários conjuntos de dados imputados serão combinadas usando as regras de Rubin. As análises de sensibilidade serão realizadas nos dados observados (análise de caso completo) e na população por protocolo. A população por protocolo incluirá todos os pacientes randomizados que permanecerem elegíveis para o estudo e serão 80% compatíveis com o tratamento alocado. Quaisquer pacientes que desistirão do estudo ou tratamento ou que não receberão o tratamento alocado serão excluídos da população por protocolo.

Desfechos secundários A mesma estratégia empregada para analisar o desfecho coprimário será usada para comparar a mudança de 3 meses no desempenho muscular (medida pela mudança em Chair Stand e Gait Velocity) e a mudança de 3 meses em SF 36 - paciente relatado resultado.

A sobrevida livre de eventos de 3 meses será estimada usando o método de Kaplan-Meier, tratando a morte ou complicações da cirrose como eventos combinados. O efeito do tratamento será estimado pelo cálculo da razão de risco (HR) e seu IC de 95% usando um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox incluindo centros como efeito aleatório (modelo de fragilidade). A suposição de riscos proporcionais será avaliada plotando os resíduos de Schoenfeld escalados do efeito do tratamento contra a classificação do tempo de sobrevivência.

Os eventos adversos serão analisados ​​por meio de análise descritiva.