Neuroinflamación, Síntomas Afectivos y Cognitivos en Depresión Mayor y Psoriasis (INPSYDER)

Diseño Se trata de un estudio prospectivo observacional de cohortes con pacientes diagnosticados de depresión mayor o psoriasis y sometidos a diferentes tratamientos con fármacos sistémicos o biológicos en el caso de la psoriasis, y con antidepresivos en el caso de la depresión mayor.

Sujetos de estudio Los sujetos que participarán en este estudio serán pacientes ambulatorios atendidos en las Consultas de Dermatología y las Consultas de Psiquiatría del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (Badalona, ​​España), diagnosticados clínicamente de psoriasis o depresión mayor.

Criterios de inclusión:

• Edad entre 18 y 65
• Diagnóstico clínico de 1) En el grupo de psoriasis: diagnóstico de psoriasis en placas realizado por un dermatólogo, con una duración mínima de 6 meses; 2) En el grupo de depresión mayor: diagnóstico clínico de depresión mayor según criterios DSM-5 realizado por un psiquiatra.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico o biológico para la psoriasis, o antidepresivos para la depresión mayor.

Criterio de exclusión:

• Tratamientos previos para la psoriasis: fototerapia con radiación ultravioleta B de banda estrecha (NBUBR) en las últimas 2 semanas; Psoralene+fototerapia ultravioleta A (PUVA) en las últimas 4 semanas; tratamientos sistémicos convencionales en las últimas 4 semanas; tratamientos biológicos en los últimos 3 meses
• Tratamientos antidepresivos previos en las últimas 6 semanas
• Tratamientos antipsicóticos o eutimizantes en las últimas 6 semanas
• La presencia de síntomas psicóticos concurrentes.
• Trastornos por consumo de alcohol o drogas, con consumo activo en los últimos 3 meses
• Mujeres embarazadas
• Trastornos médicos graves y/o inestables, enfermedad de Addison o Cushing, artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico.

Los pacientes serán asignados a tres grupos:

• Grupo 1: pacientes con psoriasis que recibirán tratamiento sistémico (principalmente metotrexato)
• Grupo 2 - pacientes con psoriasis que recibirán un tratamiento biológico
• Grupo 3 - pacientes con depresión mayor que recibirán un tratamiento antidepresivo

Cálculo del tamaño de muestra El tamaño de muestra necesario se ha calculado en base a las posibles diferencias en los biomarcadores: proteína C reactiva (PCR), interleucina IL-6, etc. Aceptando un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta inferior a 0,2 en un caso bilateral En cambio, se necesitan 41 sujetos en cada uno de los tres grupos para detectar una diferencia igual o superior a 2/3 de la desviación estándar. Se ha estimado una tasa de pérdida de seguimiento del 10%. Por tanto, se evaluará un total de 123 pacientes.

Variables

• Variables sociodemográficas: Sexo / Edad / Estado civil / Nivel de estudios finalizados / Situación laboral

• Variables clínicas generales

  • Índice de masa corporal (IMC)
  • Comorbilidades médicas e índice de comorbilidad de Charlson
  • tratamientos farmacológicos activos

• Variables clínicas de la psoriasis

  • BSA (Área de Superficie Corporal). Cálculo de la superficie corporal cubierta por lesiones.
  • PASI (Área de Psoriasis y Índice de Severidad). Es una medida de la gravedad y la cobertura general de la psoriasis. Todos los cálculos se combinan en una sola puntuación en el rango de 0 (ausencia de lesiones) a 72 (el caso más grave de psoriasis). Del mismo modo, se calculará ScalpPASI (PASI aplicado al cuero cabelludo) y PPPASI (PASI aplicado a las regiones palmoplantares).
  • DLQI (Índice de calidad de vida en dermatología). Este instrumento consta de 10 preguntas que abarcan seis dominios (síntomas y sentimientos, actividades diarias, ocio, trabajo y escuela, relaciones personales y preocupación por el tratamiento de la psoriasis)
  • Tiempo desde el diagnóstico de psoriasis
  • Tratamientos previos para la psoriasis

• Variables clínicas de depresión

  • Diagnósticos psiquiátricos según entrevista clínica y criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) (Entrevista Clínica Estructurada para DSM-5 (SCID-5).
  • Edad de inicio y tiempo de evolución desde el primer episodio de depresión mayor
  • Tiempo de evolución del episodio actual de depresión mayor
  • Tratamientos previos para la depresión

• Variables psicopatológicas

  • HADS (Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria)
  • PHQ-9 (Cuestionario de Salud del Paciente)
  • MADRS (Escala de calificación de depresión de Montgomery Asberg)
  • GAD-7 (Escala de 7 ítems del Trastorno de Ansiedad Generalizada)
  • SHAPS (escala de placer de Snaith-Hamilton)
  • El Cuestionario de Irritabilidad
  • PSS (Escala de Estrés Percibido)
  • FSS (Escala de gravedad de la fatiga)
  • MoCA (Evaluación Cognitiva de Montreal)

• Variables inmunológicas y bioquímicas:

  • Biomarcadores de fase aguda: Proteína C Reactiva (PCR)
  • Citoquinas proinflamatorias: IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-23, IL-17
  • Citocinas antiinflamatorias: IL-10, IL-4, factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)
  • Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA): Cortisol
  • Estrés oxidativo y nitrosativo: zinc, glutatión, albúmina, ácido úrico, bilirrubina
  • Activación de microglia: miR-155, miR-126, miR223, miR146a, miR-21, miR-124
  • Neurogénesis: factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en suero
  • Subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica (Th1, Th2, Th17, Th1/17, Treg, células de nave, memoria central y memoria efectora)

• Variables de resultado:

  • Respuesta al tratamiento (cambios en las puntuaciones PASI o MADRS)

Recogida y análisis de datos Todos los pacientes ambulatorios con diagnóstico de psoriasis atendidos en las Consultas de Dermatología del Hospital Germans Trias i Pujol, así como todos aquellos pacientes con diagnóstico de depresión mayor atendidos en las Consultas de Psiquiatría del mismo centro, serán evaluados para el reclutamiento.

• Visita de reclutamiento: Será realizada por uno de los dermatólogos (del grupo de psoriasis) o por uno de los psiquiatras (del grupo de depresión mayor) participantes en el estudio. Se informará al paciente sobre el estudio y se solicitará su consentimiento por escrito. Posteriormente, se revisarán los criterios de inclusión y exclusión, y se recogerán todas las variables demográficas y clínicas.
• Visita inicial: se realizará una extracción de sangre para recolectar suero y PBMC (células mononucleares de sangre periférica). Las muestras de suero se centrifugarán a 1750 rpm durante 10 minutos, el sobrenadante se recogerá y congelará a -20 ºC en el Laboratorio de Inmunología del Instituto Germans Trias i Pujol. Para PBMC, se llevará a cabo la centrifugación en gradiente de Ficoll de las muestras de sangre con anticoagulante. Una vez separadas las PBMC, se congelarán con dimetilsulfóxido (DMSO) al 20% en cultivo médico de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) con suero fetal bovino (FCS) al 20% y se almacenarán en nitrógeno líquido en la Plataforma de Criobiología de Germans Trias. Instituto i Pujol. También se obtendrán muestras de sangre para la extracción total de ARN con 3 ml de tubos Paxgene®, procesadas y congeladas a -80°C en el laboratorio de inmunología / También en esta visita de línea de base, uno de los psiquiatras visitará al paciente y le aplicará el entrevista clínica semiestructurada y cuestionarios de evaluación psicopatológica.
• Visita de seguimiento a las 16 semanas de tratamiento: Se recogerán variables clínicas y se realizarán los mismos procedimientos que en la visita de referencia.

Análisis estadístico En primer lugar, se realizará un análisis descriptivo de la muestra. Las variables categóricas se resumirán con frecuencias y porcentajes, mientras que las variables cuantitativas se describirán con la media y la desviación estándar si tienen una distribución normal, o con la mediana y los percentiles 25 y 75 en caso contrario.

En segundo lugar, se analizará la correlación entre la gravedad de la psoriasis (PASI) en la visita basal (en todos los pacientes) y las distintas puntuaciones de las escalas psicopatológicas. Dado que el PASI no sigue una distribución normal, se realizará con el test de correlación lineal de Spearman (rho de Spearman).

Posteriormente, se realizará un análisis comparativo bivariante entre las variables analíticas y psicopatológicas. Las variables categóricas se compararán con la prueba de Chi cuadrada o exacta de Fisher, según las condiciones de aplicación, y las variables cuantitativas con la prueba t de Student para datos independientes o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Las variables estadísticamente significativas o marginalmente significativas (P < 0,01) asociadas a variables psicopatológicas en el análisis bivariado se utilizarán para construir un modelo multivariado de regresión logística binaria, con el fin de evaluar los factores conjuntos con mayor capacidad de discriminación de cada una de las variables psicopatológicas . Para el modelo, se mostrará la relación de probabilidades junto con sus intervalos de confianza del 95 % y la calibración del modelo se evaluará con la prueba de Hosmer y Lemeshow y su capacidad para discriminar mediante curvas de características operativas del receptor (ROC). En todos los casos, los valores de p por debajo de 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. El análisis se realizará con el software SPSS 22.0.

Limitaciones del estudio El estudio se realiza en un hospital de referencia de tercer nivel, por lo que la muestra de pacientes con psoriasis o depresión mayor puede no ser representativa de la población general de pacientes con estas enfermedades.

Las medidas psicopatológicas se realizan a través de cuestionarios completamente validados en español en diferentes muestras de población, incluyendo poblaciones con condiciones médicas comórbidas, pero no específicamente en pacientes con psoriasis, excepto en DLQI.

Los pacientes con artritis psoriásica, aunque con altos niveles de inflamación, es probable que estén en tratamiento crónico con medicamentos antiinflamatorios que pueden afectar los resultados. En cualquier caso, se utilizará como covariable el uso de estos tratamientos.

Aspectos éticos El proyecto se someterá a la aprobación del Comité Ético de Investigación (ERC)-Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Los sujetos serán incluidos una vez que hayan dado su consentimiento informado. Se respetarán los principios éticos de la Declaración de Helsinki (Fortaleza, 2013), las Normas de Buena Práctica Clínica, la legislación sobre investigación biomédica (Ley 14/2007), la obtención y tratamiento de muestras biológicas y los biobancos (RD 1716). / 2011) y ensayos clínicos con medicamentos (RD 1090/2015). Los datos serán tratados de conformidad con la Ley Orgánica 15/1999, de Protección de Datos de Carácter Personal.