Antioxidantes como terapia adyuvante a la terapia estándar en pacientes con COVID-19 (ANTIOX-COVID)

I. Antecedentes

El virus SARS-CoV-2 tiene un ARN de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 27-32 kb de longitud. La infección por COVID-2019 provoca una neumonía grave que se convierte en un colapso alveolar pulmonar en unas pocas horas y provoca el cese del intercambio de oxígeno. El período de incubación del virus es de 2 a 10 días y el espectro clínico de la enfermedad varía desde una infección asintomática hasta una insuficiencia respiratoria grave. Hay linfopenia elevada, lactato, creatinina y quinasa deshidrogenasa, y concentraciones más altas de interleucinas como IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL- 12p70, FGF, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNF-α y VEGF.

No existe un tratamiento para la cura definitiva del COVID-19, y no existe una vacuna que permita la prevención. Teniendo en cuenta que la mejor opción de manejo es restablecer el estado hemodinámico, detener la falla orgánica, mejorar las condiciones antiinflamatorias y mejorar el estado redox, las estrategias de manejo no se pueden aleatorizar ya que las condiciones individuales cambian y los pacientes pueden tener comorbilidades al principio. Los estudios que avalan la terapia antioxidante en el manejo de fosas sépticas van desde los realizados in vitro, in vivo en modelo animal y humanos, por lo que la evidencia hace necesario que los pacientes tratados con fármacos antivirales específicos, o antibióticos, reciban al mismo tiempo suplemento nutricional y antioxidantes.

A continuación se mencionan los datos que avalan a cada uno de los antioxidantes como terapia en el shock séptico.

1. N-ACETILCISTEÍNA.

   Se ha propuesto la administración de N-acetilcisteína (NAC), un precursor del glutatión (GSH), como estrategia para limitar el daño pulmonar oxidativo, ya que aumenta el contenido intracelular de GSH. Las alteraciones en el metabolismo del GSH, en los alvéolos y el tejido pulmonar, son una característica central de muchas enfermedades pulmonares. NAC aumenta la síntesis de GSH, aumenta la actividad de la glutatión-S-transferasa (GST) y tiene una acción directa sobre los radicales libres (ROS). La aplicación de NAC reduce los niveles de IL-8, IL-6, ICAM. La NAC en pacientes con shock séptico se asocia con un menor tiempo de ventilación mecánica y menos días de estancia en la UCI.

   La aplicación de NAC reduce los niveles de IL-8, IL-6, ICAM. La NAC en pacientes con shock séptico se asocia con un menor tiempo de ventilación mecánica y menos días de estancia en la UCI. La captación de NAC y la concentración intracelular se pueden aumentar mediante el uso de liposomas (L-NAC). La suplementación con NAC en animales expuestos a lipopolisacáridos (LPS) redujo el edema pulmonar, la lipoperoxidación (OLP), el daño de la ACE, la concentración de cloramina y las concentraciones de los eicosanoides tromboxano y leucotrienos (LTB2 y LTB4) en el pulmón. En ensayos clínicos, la suplementación con un bolo de 150 mg/kg de NAC seguido de 50 mg/kg/día de NAC durante cuatro días en pacientes con lesión pulmonar aguda ALI o ARDS mejoró la tasa de oxigenación del día 1 al 4 y redujo la mortalidad.

2. MELATONINA

   Se ha demostrado que la melatonina (MT) posee propiedades secuestrantes de ROS, protege los lípidos en las membranas celulares, las proteínas del citosol y el ADN nuclear y mitocondrial.

   Además, en otro estudio, MT demostró efectos antiapoptóticos, antioxidantes y antiinflamatorios pleiotrópicos in vitro e in vivo como actividad de eliminación directa contra ROS y estimulación de enzimas antioxidantes, como CAT, SOD, GPx, GR y gamma- glutamilcisteína sintasa, MT puede acumularse dentro de las mitocondrias y, por lo tanto, reducir el exceso de producción local de ROS, que es típico en las mitocondrias disfuncionales durante la sepsis. Sobre la base de estos datos preliminares favorables, se justifican los ensayos controlados aleatorios para evaluar la eficacia y la seguridad de la MT como tratamiento adicional en la sepsis por COVID-19. Los estudios mencionados anteriormente han recomendado su uso en sepsis, lo que debe ser considerado en COVID-19 ya que además es accesible y su costo es bajo, lo que permite sopesar el riesgo/beneficio en caso de pandemia.

3. VITAMINA C

   El ácido ascórbico, o vitamina C, es un antioxidante soluble en agua que funciona como cofactor de múltiples enzimas. Se absorbe a nivel intestinal a través del transportador dependiente de sodio de la vitamina C, se filtra libremente en el glomérulo y se reabsorbe a nivel del túbulo proximal a través del mismo transportador. El ácido ascórbico inhibe la producción de superóxido (O2-) y peroxinitrito (OONO-) al inhibir la expresión de ARNm de NADPH oxidasa (O2-) productora de superóxido y óxido nítrico inducible (iNOS), lo que evita la producción abundante de óxido nítrico (NO) que genera peroxinitrito (OONO-) en presencia de O2-.

4. PENTOXIFILINA.

La pentoxifilina es un fármaco de xantina indicado en algunas hepatitis alcohólicas graves; también actúa sobre la membrana plasmática de los glóbulos rojos y la hace más maleable, mejorando así la perfusión sanguínea. La pentoxifilina ejerce varias actividades antioxidantes y antiinflamatorias, como reducir la restauración de los niveles de GSH, mantener la viabilidad mitocondrial, inhibir la producción de TNF-α, preservar las funciones del endotelio vascular y también se ha informado que la suplementación con antioxidantes mejora las tasas de oxigenación, mayor GSH , y una respuesta inmune más robusta. Además, hubo una reducción en la estancia hospitalaria, el tiempo de ventilación mecánica, la estancia en la UCI, la tasa de disfunción multiorgánica y la tasa de mortalidad en pacientes con LPA/SDRA.

II. Pregunta de investigación

¿La administración de terapia adyuvante con antioxidante específico y pentoxifilina en pacientes con o sin shock séptico secundario a neumonía grave por COVID-19, evitará el uso de ventilación mecánica, reducirá el tiempo de uso de ventilador mecánico, días de hospitalización? estancia, disminuirá la lipoperoxidación y aumentará la capacidad antioxidante en pacientes ingresados ​​en cuidados intensivos?

tercero Justificación

En esta pandemia de COVID-19, la neumonía grave y el shock séptico son la principal causa de morbilidad y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos de todo el mundo. En este sentido, y en base a los descubrimientos de los últimos años en el campo del estrés oxidativo, incluidos los encontrados recientemente en nuestro grupo, es necesario comunicar resultados sobre nuevos tratamientos capaces de reducir la respuesta inflamatoria deletérea y el estado redox. En pacientes con neumonía y shock séptico. La situación que actualmente se presenta en pacientes que progresan a gravedad por infección con COVID-19.

El shock séptico se ha presentado en otras enfermedades virales como el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) detectado por primera vez en Arabia Saudita, en el que exhibió una amplia gama de presentaciones en el momento del diagnóstico, similar al SARS-COv2 de pacientes asintomáticos, signos sutiles de neumonía o fallo multiorgánico, con capacidad de provocar la muerte de los que desde entonces se han propuesto las posibles intervenciones terapéuticas con antioxidantes que se han propuesto para el nuevo virus a través de las conclusiones basadas en revisiones sistemáticas.

Muchas enfermedades virales como el SARS-CoV, aunque los datos clínicos son limitados, pueden desarrollar un shock séptico moderado y severo y aumentar la producción de ROS y RNS, lo que se asocia con la sobreexpresión de iNOS, NADP oxidasas, ciclooxigenasa dos y xantina oxidasa, que activa la transcripción. factores como NF-B que dan como resultado una respuesta proinflamatoria exacerbada del huésped. Además, O2 y ONOO participan como mediadores esenciales en la producción de interleuquinas proinflamatorias. Estos continuarán estimulando la producción y liberación de más ROS y RNS que pueden interferir con la respiración mitocondrial ya que la disfunción mitocondrial se induce comúnmente en un entorno de shock séptico. Por lo tanto, el tratamiento con antioxidantes puede ser una forma de evitar la inflamación excesiva asociada con un historial de alta oxidación en pacientes con COVID-19.

Con este estudio pretendemos evaluar el efecto del uso de antioxidantes sobre los resultados en la regulación de tormentas por desregulación del estrés oxidativo, acortamiento del uso del ventilador, días de estancia y repercusión clínica a través de la medición de la disfunción orgánica en seis sistemas diferentes, utilizando la puntuación SOFA antes y después de la intervención, en pacientes críticos por infección por SARS-Cov2.

IV. Hipótesis

Se plantea la hipótesis de que la terapia adyuvante con antioxidantes y pentoxifilina reduce el uso de ventilador en pacientes con o sin shock séptico secundario a neumonía grave por COVID-19 y disminuye la lipoperoxidación y corrige la desregulación del estrés oxidativo a través del aumento de la capacidad antioxidante.

V. Objetivo principal

Proporcionar terapia antioxidante combinada como complemento de la terapia estándar para pacientes con o sin shock séptico secundario a neumonía grave por SARS-COV2 para evaluar si es posible evitar la intubación, reducir los días de ventilación mecánica asistida y mejorar la desregulación del estrés oxidante que conduce a múltiples órganos. falla.

VI. Objetivo secundario

1. Evaluar la prevalencia de comorbilidad en pacientes con o sin shock séptico y neumonía grave por SARS-CoV2 en UCI.
2. Evaluar el efecto de la terapia antioxidante adyuvante en la reducción de días con ventilador y días de estancia hospitalaria en pacientes
3. Analizar el efecto sobre la falla orgánica en cinco dispositivos y sistemas (neurológico, respiratorio, hemodinámico, hepático, hematológico) de cada una de las terapias implementadas en los diferentes sistemas evaluados con la puntuación SOFA.
4. Mida la lipoperoxidación en muestras basales y posteriores a la terapia
5. Medir la capacidad antioxidante en muestras basales y post-terapia.
6. Mida IL-6 en muestras basales y posteriores a la terapia.
7. Mida procalcitonina, PCR, troponina, pro-BNP, ferritina y dímero D.
8. Determinar el estado de los resultados por estratos de comorbilidad.
9. Documentar el uso de inhibidores de ARA, ACE, SGLT2 en pacientes con COVID-19.
10. Analizar el uso previo de esteroides y los que no lo tenían de forma estratificada

VIII. Metodología

Diseño del estudio

Es un estudio cuasi-experimental, analítico abierto, prospectivo y longitudinal (antes-después).

Tamaño de la muestra

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en estudios que actualmente tienen mortalidad usando vitamina C porque no hay antecedentes de antioxidantes en el contexto clínico. El tamaño de la muestra se calculó utilizando X2 para comparar dos proporciones independientes.

Por tanto, será necesario incluir 11 pacientes en cada grupo si se desea obtener un 80% de posibilidad (80% de poder) o 32 si el poder es del 99% para detectar una diferencia de medias ≥3 en SOFA entre los grupos. Por otro lado, el tratamiento será posible en estos pacientes, se podrá medir el estado basal de estrés oxidativo, y el estado tres después de la terapia permite el uso de muestras pequeñas, ya que el paciente es su control.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresarán como media ± desviación estándar o mediana con mínimo y máximo, según su distribución. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias y porcentajes. La normalidad de las variables se evaluará mediante la prueba de Shapiro-Wilk o Shapiro-France, según el tamaño de la muestra. Las variables con distribución normal se analizarán con pruebas paramétricas (prueba t de Student para mediciones independientes o prueba t pareada para mediciones antes-después). Mientras que se utilizaron diversas pruebas no paramétricas (prueba de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis o Wilcoxon sign rank test, según el caso particular) para contrastar variables sin distribución gaussiana. El análisis de muestras pareadas (antes-después) se realizará con Friedman o Wilcoxon y la prueba t pareada, según la distribución de los datos. Para el análisis multivariante, se realizará un análisis de regresión logística binaria. También un análisis de muestras repetidas y datos de panel probando diferentes modelos (modelo agrupado, modelo para datos longitudinales, modelo de aproximación marginal y modelo multinivel).