SM-88 oral en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- (OASIS)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico probado histológica o citológicamente de cáncer de mama con evidencia de enfermedad metastásica o localmente avanzada, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
• Documentación de tumor ER-positivo y/o PR-positivo (≥1% de células teñidas positivas) basado en la biopsia tumoral más reciente (discutir con el investigador principal si los resultados en diferentes biopsias son discordantes en términos de positividad del receptor hormonal) utilizando un ensayo consistente con las normas locales.
• Tumor negativo para HER2 documentado según las pruebas locales en la biopsia tumoral más reciente: el tumor negativo para HER2 se determina como un puntaje inmunohistoquímico de 0/1+ o negativo mediante hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) definido por ASCO/CAP actual (American Society de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos). Los pacientes con resultados equívocos de hibridación in situ de HER2 de acuerdo con las pautas actuales de ASCO/CAP son elegibles, siempre que no hayan recibido y no estén programados para recibir tratamiento anti-HER2.
• Debe haber progresado con al menos 2 líneas de terapia endocrina en el entorno adyuvante o metastásico y progresado con un inhibidor de CDK4/6.
• Debe haber recibido no más de 4 líneas de terapia sistémica (por ejemplo, incluida, entre otras, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, quimioterapia o terapia experimental) para el tratamiento del cáncer de mama en el entorno metastásico.
• Pacientes femeninos o masculinos premenopáusicos o posmenopáusicos de 18 años de edad o más.
• Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST v1.1 (tumor ≥ 1 cm en el diámetro más largo en la imagen axial de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y/o ganglio(s) linfático(s) ≥ 1,5 cm en el eje corto en la TC o resonancia magnética) en las imágenes de referencia. Las metástasis solo óseas deben tener una masa de tejido blando > 10 mm asociada.
• Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas si no se considera que las lesiones necesiten tratamiento local. Las metástasis cerebrales previamente tratadas están permitidas siempre que hayan pasado más de 4 semanas desde la terapia local, sean clínicamente asintomáticas y no requieran corticosteroides en dosis altas. Los pacientes pueden seguir tomando esteroides para la enfermedad del SNC si están tomando una dosis estable de menos de 10 mg de prednisona por día, o el equivalente.
• Debe ser capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y poder firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por el IRB, antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.
• Esperanza de vida de más de 3 meses.
• Estado funcional ECOG 0-1

• Debe descartarse el embarazo en mujeres en edad fértil. La prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento en mujeres en edad fértil y debe estar dispuesta a hacerse una prueba de embarazo aproximadamente cada 4 semanas. No es necesario realizar pruebas de embarazo en pacientes que se consideran posmenopáusicas antes de la inscripción, o que se han sometido a ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral. Las pacientes pueden ser consideradas posmenopáusicas en el caso de que se cumpla uno de los siguientes criterios,

  • Ovariectomía bilateral previa, O
  • Edad ≥ 60 años, O
  • Edad < 60 años con útero intacto y amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos antes de la exposición a quimioterapia y/o terapia endocrina
• Voluntad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados si está en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el protocolo de tratamiento y durante al menos 6 meses después del último tratamiento con SM-88 utilizado con MPS. La anticoncepción adecuada se define como una forma altamente efectiva (es decir, abstinencia, esterilización (fe)masculina) O dos formas efectivas (DIU [preferiblemente no hormonal], condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida, capuchón oclusivo con espermicida). espuma/gel/película/crema/supositorio).
• Debe poder y estar dispuesto a tragar pastillas enteras y retener la medicación oral.

• Parámetros hematológicos adecuados (los pacientes deben poder cumplir con los siguientes criterios sin transfusión o recepción de factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3; Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin recibir factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
  • plaquetas ≥ 100.000/mm3; Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin recibir la transfusión dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin recibir la transfusión dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
• Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault

• Parámetros hepáticos adecuados:

  • Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN (límite superior de lo normal)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN, excepto para pacientes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert que pueden inscribirse a discreción del PI
  • Para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT < 5 veces el ULN de la institución y/o bilirrubina total ≤ 3.0x el ULN de la institución son aceptables siempre que no haya náuseas persistentes, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre o erupción cutánea.
• Fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN si hay metástasis óseas)
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia previa, incluida la radioterapia de grado ≤1 (excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo para la seguridad del paciente) y la recuperación de los procedimientos quirúrgicos.
• Debe haber interrumpido todas las terapias anteriores para el cáncer (incluida la terapia endocrina, la terapia con inhibidores de CDK4/6, la quimioterapia citotóxica, la terapia dirigida [que incluye, entre otros, everolimus], la radioterapia, la inmunoterapia y la terapia en investigación) durante al menos 14 días antes de recibieron los medicamentos del estudio y se recuperaron de los efectos agudos de la terapia (la toxicidad relacionada con el tratamiento se resolvió al nivel inicial), excepto por la alopecia residual o la neuropatía periférica.

Criterio de exclusión:

• Terapia concurrente con otros agentes para el tratamiento del cáncer aprobados o en investigación, excepto bisfosfonatos e inhibidores de RANKL.
• Metástasis solo óseas sin masas de tejidos blandos que midan > 10 mm.
• Incapacidad para cumplir con los requisitos de estudio.
• Diagnóstico de otro cáncer invasivo, excepto cáncer de cuello uterino tratado adecuadamente, o más de 5 años desde otro diagnóstico de cáncer invasivo (incluidos los cánceres de células escamosas invasivos debido a la contraindicación para el uso de metoxsaleno) sin evidencia actual de enfermedad.
• Mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil sin una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Se debe interrumpir la lactancia antes de ingresar al estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas/vómitos no controlados, diarrea crónica, síndrome de malabsorción, obstrucción intestinal o resección del intestino delgado)
• Pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la viral activa (incluyendo hepatitis B, hepatitis C, etc.) u otra hepatitis activa conocida, abuso actual de alcohol o cirrosis.

• Infección crónica conocida por el virus de la hepatitis B (no se requieren pruebas antes de la inscripción).

  una. Los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C pueden inscribirse si no hay evidencia clínica o de laboratorio de cirrosis por investigador Y las pruebas de función hepática del paciente se encuentran dentro de los parámetros establecidos en los criterios de inclusión.

• Infección por VIH no controlada definida como cualquiera de los siguientes 3 criterios: recuentos de CD4 ≤ 350 células/μL; carga viral del VIH en suero ≥ 400 copias/mL; en un régimen antirretroviral durante < 4 semanas antes del tratamiento con los medicamentos del estudio si el investigador considera que la terapia antirretroviral es necesaria o apropiada.
• Inscripción previa en este estudio o en cualquier otro estudio que investigue SM-88.
• Antecedentes de alergias medicamentosas conocidas a cualquier medicamento del estudio.
• Condiciones médicas importantes clínicamente significativas y no controladas que incluyen, entre otras, náuseas/vómitos/diarrea no controladas; infección activa no controlada; insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (clase ≥ II de la New York Heart Association [NYHA]); angina de pecho inestable; arritmia cardíaca que requirió hospitalización en los últimos 3 meses; Accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Metástasis cerebrales activas no controladas o sintomáticas. Se permiten metástasis cerebrales previamente tratadas y clínicamente estables, según el criterio del investigador.
• Pacientes con un trastorno convulsivo que no está bien controlado o que han requerido un cambio en los medicamentos anticonvulsivos dentro de los 60 días posteriores a la inscripción en el ensayo.
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la fenitoína, sus ingredientes inactivos u otras hidantoínas; o antecedentes de hepatotoxicidad aguda previa atribuible a la fenitoína.
• Pacientes tratados, o que se espera que sean tratados, con delavirdina (debido a la posibilidad de pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a la delavirdina o a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos causados ​​por la fenitoína).
• Pacientes que presentan reacciones idiosincrásicas a los compuestos de psoraleno.
• Pacientes con antecedentes de enfermedades fotosensibles para las que estaría contraindicado el metoxsaleno. Las enfermedades asociadas con la fotosensibilidad incluyen lupus eritematoso, porfiria cutánea tardía, protoporfiria eritropoyética, porfiria variegata, xeroderma pigmentoso y albinismo.
• Pacientes con melanoma cutáneo o carcinomas epidermoides invasivos o antecedentes de los mismos, excepto aquellos con melanoma en estadio 1A o en remisión completa durante ≥5 años (por contraindicación para el uso de metoxaleno).
• Pacientes con hipersensibilidad al sirolimus. Sirolimus causa inmunosupresión en las dosis prescritas y los médicos deben tener en cuenta la advertencia de recuadro negro de medicamentos para excluir a cualquier paciente que crean que los otros criterios de exclusión no reflejan.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido o que estén siendo tratados, o se espera que sean tratados, con ciclosporina (porque la administración a largo plazo de la combinación de ciclosporina y sirolimus se asocia con deterioro de la función renal).
• Pacientes tratados, o que se espera que sean tratados, con un inhibidor de calcineurina (porque el uso concomitante de sirolimus y un inhibidor de calcineurina aumenta el riesgo de síndrome urémico hemolítico inducido por inhibidores de calcineurina/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica [SUH/PTT/MAT]).
• Uso actual de inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio. Cuando sea posible, estos medicamentos y el jugo de toronja deben evitarse durante el tratamiento del estudio y se prefieren terapias alternativas.