SM-88 oral em pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2- (OASIS)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de câncer de mama com evidência de doença metastática ou localmente avançada, não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
• Documentação de tumor ER-positivo e/ou PR-positivo (≥1% de células coradas positivas) com base na biópsia tumoral mais recente (discutir com o investigador principal se os resultados em diferentes biópsias forem discordantes em termos de positividade do receptor hormonal) utilizando um ensaio consistente com os padrões locais.
• Tumor HER2-negativo documentado com base em testes locais na biópsia tumoral mais recente: tumor HER2-negativo é determinado como pontuação imuno-histoquímica 0/1+ ou negativo por hibridização in situ (FISH/CISH/SISH) definido pela ASCO/CAP atual (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Os pacientes com resultados duvidosos de hibridização in situ de HER2 de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP são elegíveis, desde que não tenham recebido e não estejam programados para receber tratamento anti-HER2.
• Deve ter progredido em pelo menos 2 linhas de terapia endócrina no cenário adjuvante ou metastático e progredido em um inibidor de CDK4/6.
• Deve ter recebido não mais do que 4 linhas de terapia sistêmica (por exemplo, incluindo, entre outros, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, quimioterapia ou terapia experimental) para o tratamento de câncer de mama em ambiente metastático.
• Pacientes do sexo feminino ou masculino na pré-menopausa ou pós-menopausa com 18 anos de idade ou mais.
• Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST v1.1 (tumor ≥ 1 cm no maior diâmetro na imagem axial na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e/ou linfonodo(s) ≥ 1,5 cm no eixo curto na TC ou ressonância magnética) na imagem de linha de base. As metástases apenas ósseas devem ter > 10 mm de massa de tecido mole associada.
• Metástases cerebrais assintomáticas são permitidas se as lesões não forem consideradas como necessitando de terapia local. Metástases cerebrais previamente tratadas são permitidas desde que tenham > 4 semanas de terapia local, sejam clinicamente assintomáticas e não requeiram altas doses de corticosteroides. Os pacientes podem permanecer com esteróides para doença do SNC se estiverem tomando uma dose estável inferior a 10 mg de prednisona por dia ou equivalente.
• Deve ser capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo IRB, antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.
• Expectativa de vida de mais de 3 meses.
• Status de desempenho ECOG 0-1

• A gravidez deve ser excluída em mulheres com potencial para engravidar. O teste de gravidez de soro ou urina deve ser negativo dentro de 14 dias após o início do tratamento em mulheres com potencial para engravidar e devem estar dispostas a fazer o teste de gravidez aproximadamente a cada 4 semanas. O teste de gravidez não precisa ser realizado em pacientes consideradas pós-menopáusicas antes da inscrição ou que foram submetidas a ooforectomia bilateral, histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas. As pacientes podem ser consideradas pós-menopáusicas no caso de se aplicar um dos seguintes critérios,

  • Ooforectomia bilateral prévia, OU
  • Idade ≥ 60 anos, OU
  • Idade < 60 anos com útero intacto e amenorreica por ≥ 12 meses consecutivos antes da exposição à quimioterapia e/ou terapia endócrina
• Vontade de utilizar contracepção adequada se houver potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada durante o tratamento do protocolo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento com SM-88 usado com MPS. A contracepção adequada é definida como uma forma altamente eficaz (ou seja, abstinência, esterilização (fe)masculina) OU duas formas eficazes (DIU [preferido não hormonal], preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida, tampa oclusiva com espermicida espuma/gel/filme/creme/supositório).
• Deve ser capaz e disposto a engolir comprimidos inteiros e reter a medicação oral.

• Parâmetros hematológicos adequados (os pacientes devem ser capazes de atender aos seguintes critérios sem transfusão ou recebimento de fatores estimuladores de colônias dentro de 2 semanas antes da obtenção da amostra):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3; Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem receber fatores estimuladores de colônias dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3; Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem receber transfusão dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem receber transfusão dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
• Depuração de creatinina sérica ≥ 60 mL/min com base na equação de Cockcroft-Gault

• Parâmetros hepáticos adequados:

  • Aspartato aminotransferase (AST) e/ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN (limite superior do normal)
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN, exceto para pacientes com história documentada de Síndrome de Gilbert que podem ser inscritos a critério do PI
  • Para pacientes com metástases hepáticas, AST e ALT < 5x o LSN da instituição e/ou bilirrubina total ≤ 3,0x o LSN da instituição são aceitáveis ​​desde que não haja náusea persistente, vômito, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre ou erupção cutânea.
• Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN se houver metástases ósseas)
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior, incluindo radioterapia de grau ≤1 (exceto toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente) e recuperação de procedimentos cirúrgicos.
• Deve ter descontinuado todas as terapias anteriores para câncer (incluindo terapia endócrina, terapia com inibidor de CDK4/6, quimioterapia citotóxica, terapia direcionada [incluindo, mas não limitado a, everolimus], radioterapia, imunoterapia e terapia experimental) por pelo menos 14 dias antes de recebendo as drogas do estudo e recuperado dos efeitos agudos da terapia (toxicidade relacionada ao tratamento resolvida na linha de base), exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica.

Critério de exclusão:

• Terapia concomitante com outros agentes de tratamento de câncer aprovados ou em investigação, exceto bisfosfonatos e inibidores de RANKL.
• Metástases apenas ósseas sem massas de partes moles medindo > 10 mm.
• Incapacidade de cumprir os requisitos do estudo.
• Diagnóstico de outro câncer invasivo, exceto para câncer de colo do útero adequadamente tratado, ou mais de 5 anos desde outro diagnóstico de câncer invasivo (incluindo câncer de células escamosas invasivo devido à contraindicação para o uso de metoxsaleno) sem evidência atual da doença.
• Mulheres grávidas ou mulheres com potencial para engravidar sem um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• A amamentação deve ser descontinuada antes da entrada no estudo.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas/vômitos descontrolados, diarreia crônica, síndrome de má absorção, obstrução intestinal ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com doença hepática clinicamente significativa, incluindo vírus ativo (incluindo hepatite B, hepatite C, etc.) ou outra hepatite ativa conhecida, abuso atual de álcool ou cirrose.

• Infecção crônica conhecida pelo vírus da hepatite B (testes não necessários antes da inscrição).

  uma. Os pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite C podem ser inscritos se não houver evidência clínica/laboratorial de cirrose por investigador E os testes de função hepática do paciente estiverem dentro dos parâmetros estabelecidos nos critérios de inclusão.

• Infecção por HIV não controlada definida como qualquer um dos 3 critérios a seguir: contagem de CD4 ≤ 350 células/μL; carga viral sérica do HIV ≥ 400 cópias/mL; em um regime antirretroviral por < 4 semanas antes do tratamento com os medicamentos do estudo se a terapia antirretroviral for considerada necessária ou apropriada pelo investigador.
• Inscrição prévia neste estudo ou em qualquer outro estudo que investigue o SM-88.
• História de qualquer alergia conhecida a qualquer medicamento do estudo.
• Condição(ões) médica(s) importante(s) clinicamente significativa(s) e não controlada(s), incluindo, mas não se limitando a náusea/vômito/diarréia não controlada; infecção ativa e descontrolada; insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe ≥ II); angina de peito instável; arritmia cardíaca com necessidade de internação nos últimos 3 meses; acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Metástases cerebrais ativas não controladas ou sintomáticas. Metástases cerebrais previamente tratadas e clinicamente estáveis, de acordo com o julgamento do investigador, são permitidas.
• Pacientes com distúrbios convulsivos que não estão bem controlados ou que precisaram de uma mudança nos medicamentos para convulsões dentro de 60 dias após a inscrição no estudo.
• Pacientes com história de hipersensibilidade à fenitoína, seus ingredientes inativos ou outras hidantoínas; ou história de hepatotoxicidade aguda prévia atribuível à fenitoína.
• Doentes tratados, ou com previsão de serem tratados, com delavirdina (devido ao potencial de perda de resposta virológica e possível resistência à delavirdina ou à classe de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa causados ​​pela fenitoína).
• Pacientes que exibem reações idiossincráticas a compostos de psoraleno.
• Pacientes com histórico de doenças fotossensíveis para as quais o metoxsalen seria contra-indicado. As doenças associadas à fotossensibilidade incluem lúpus eritematoso, porfiria cutânea tardia, protoporfiria eritropoiética, porfiria variegada, xeroderma pigmentoso e albinismo.
• Pacientes com melanoma cutâneo ou carcinoma espinocelular invasivo ou história dos mesmos, exceto aqueles com melanoma estágio 1A ou em remissão completa por ≥5 anos (por contraindicação ao uso de metoxsalen).
• Pacientes com hipersensibilidade ao sirolimus. Sirolimus causa imunossupressão nas doses prescritas e os médicos devem observar o aviso da caixa preta do medicamento para excluir qualquer paciente que acreditem que os outros critérios de exclusão não reflitam.
• Pacientes com transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgãos sólidos ou em tratamento, ou com previsão de tratamento, com ciclosporina (porque a administração a longo prazo da combinação de ciclosporina e sirolimus está associada à deterioração da função renal).
• Pacientes tratados, ou com previsão de serem tratados, com um inibidor de calcineurina (porque o uso concomitante de sirolimus e um inibidor de calcineurina aumenta o risco de síndrome hemolítico-urêmica induzida por inibidores de calcineurina/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica [SHU/TTP/TMA]).
• Uso atual de fortes inibidores ou indutores conhecidos de CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2C19 dentro de 14 dias após o início do medicamento em estudo. Quando possível, esses medicamentos e suco de toranja devem ser evitados durante o tratamento do estudo e terapias alternativas são preferidas.