Terapia con hidroxiurea para la protección neurológica y cognitiva en la anemia drepanocítica pediátrica en Uganda (BRAINSAFE-II) (BRAINSAFEII)

Anualmente, aproximadamente 200 000 bebés nacen con anemia de células falciformes (SCA) en todo el mundo. Los niños afectados a menudo sufren enfermedades agudas repetidas y problemas de salud crónicos debido al fenómeno vascular oclusivo. En particular, tienen un alto riesgo de accidente cerebrovascular debido al desarrollo de una lesión vascular cerebral (SCV) de células falciformes. SCV también puede causar deterioro neurocognitivo. El riesgo de accidente cerebrovascular se puede predecir por el flujo arterial cerebral anormal detectado por ecografía Doppler transcutánea (TCD).

Los objetivos específicos son:

Objetivo 1: Determinar el impacto de la terapia con hidroxiurea en la frecuencia y gravedad de SCV en una cohorte de niños tratados durante tres años, medido por 3 resultados distintos: TCD anormal, deterioro neurocognitivo y accidente cerebrovascular primario, en comparación con la línea de base.

Objetivo 2: Evaluar el impacto de la hidroxiurea en SCV estructural usando MRI y MRA en un subconjunto seleccionado al azar de esta cohorte.

Objetivo 3: Evaluar los cambios en la anemia, el estado de desnutrición, la proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios durante la terapia con hidroxiurea, a lo largo del tiempo, en comparación con los niveles iniciales.

Diseño: Este será un ensayo abierto de un solo grupo de hidroxiurea para evaluar el impacto de tres años del tratamiento con hidroxiurea en niños con SCA en cada uno de los tres resultados clínicamente importantes: flujo arterial cerebral anormal, deterioro neurocognitivo y accidente cerebrovascular primario.

En el objetivo 1, se inscribirá una nueva cohorte longitudinal de 270 niños de 3 a 9 años de edad seleccionados al azar entre los pacientes elegibles que asisten a la lista de la clínica SCA del hospital de Mulago (MHSCC), sin evidencia de accidente cerebrovascular previo por examen. La hipótesis es que la terapia con hidroxiurea prevendrá, estabilizará o mejorará la vasculopatía de células falciformes (SCV) y sus efectos. Los sujetos elegibles serán evaluados por TCD, examen neurológico centrado en el accidente cerebrovascular y pruebas neurocognitivas al inicio del estudio. Después de las evaluaciones iniciales, los sujetos del estudio comenzarán la terapia estandarizada con hidroxiurea. Con el tiempo, cambios en la frecuencia y la gravedad de cada medida distinta de SCV con respecto al valor inicial al repetir estas tres pruebas a los 18 y 36 meses y frente a la prevalencia específica de la edad de SCV en niños que no recibieron ninguna intervención en el estudio observacional BRAIN SAFE I anterior (nuestra cohorte histórica).

En el Objetivo 2, un subconjunto de los sujetos del estudio, un subconjunto seleccionado al azar de 90 sujetos, se someterá a imágenes cerebrales al inicio y a los 36 meses para evaluar los hallazgos estructurales a lo largo del tiempo. La hipótesis es que las imágenes cerebrales prospectivas por MRI y MRA proporcionan definiciones estructurales críticas [1,2] de los cambios o la estabilización del SCV durante tres años en comparación con la línea de base, mientras se toma hidroxiurea. Los resultados de las imágenes del cerebro y los biomarcadores se correlacionarán con estos resultados a lo largo del tiempo.

En el objetivo 3, habrá un examen prospectivo de los factores de riesgo de las horas extraordinarias de SCV. Los biomarcadores de riesgo de SCV pueden incluir anemia grave, el marcador inflamatorio proteína C reactiva (PCR) y el estado de desnutrición. La hipótesis es que una mayor carga de anemia, inflamación y desnutrición predispone a los niños africanos con SCA a una mayor carga de SCV que en Occidente. Los cambios en los valores de estos biomarcadores se evaluarán con el tiempo mientras esté tomando hidroxiurea.

Sitio: Los participantes serán reclutados de la Clínica de Anemia de Células Falciformes del hospital Mulago en Kampala, Uganda.

Seguimiento: Los participantes recibirán medicación del estudio y seguimiento durante 36 meses.

Análisis de datos: los investigadores estimarán los efectos de la hidroxiurea para cada criterio de valoración distinto (accidente cerebrovascular, TCD anormal o deterioro cognitivo) comparándolos con la prevalencia específica por edad en niños que no recibieron ninguna intervención en el estudio anterior BRAIN SAFE I. Para evaluar el riesgo de estabilización o reducción en SCV, se utilizarán análisis de tiempo hasta el evento utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox después de que se generen las curvas de Kaplan Meier. Los modelos de regresión multinivel se utilizarán para evaluar los cambios dentro y entre los sujetos a lo largo del tiempo para medidas continuas de la velocidad TCD y las puntuaciones z cognitivas.