Exposición a duvelisib para mejorar los perfiles inmunitarios de las células T en pacientes con linfoma difuso de células B grandes recurrente o refractario, estudio DEEP T CELLS

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico comprobado por biopsia de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) recidivante/refractario
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2
• Creatinina sérica (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasa (AST)/aspartato aminotransferasa (ALT) < 2 x límite superior normal (ULN)
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• Hemoglobina > 8 g/dL
• Recuento de plaquetas > 50 K/mcl
• Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3
• Un recuento absoluto de linfocitos (ALC) > 300/mm^3
• Finalización de toda la terapia previa (incluida cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia de investigación) para el tratamiento de su DLBCL >= 2 semanas antes del inicio de duvelisib. No hay límite en la cantidad de líneas de tratamiento anteriores que un paciente puede haber recibido
• Se desconocen los efectos de duvelisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de comenzar la terapia. WOCBP y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde la inscripción en este estudio hasta al menos 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel y hasta que las células CAR-T ya no estén presentes por reacción en cadena de polimerasa cuantitativa ( qPCR) en dos pruebas consecutivas (las pruebas qPCR estarán disponibles a pedido). Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de duvelisib. WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas posteriores a la leucaféresis, la linfodepleción (si se realizó) y la infusión de tisagenlecleucel (si no se realizó la linfodepleción)
• El paciente debe estar dispuesto a cumplir con los requisitos de fertilidad que se detallan a continuación:
• Abstinencia total (cuando ésta se ajuste a la práctica habitual y estilo de vida del paciente). La abstinencia periódica (es decir, calendario, ovulación, métodos posteriores a la ovulación) y los retiros no son formas aceptables de anticoncepción
• Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación hormonal de seguimiento.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados, o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción de eficacia comparable (tasa de fracaso < 1%). En caso de anticoncepción oral, la mujer debe estar estable con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de la inscripción en el estudio.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales desde la inscripción en este estudio hasta al menos 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel y hasta que las células CAR-T ya no estén presentes por qPCR en dos pruebas consecutivas (las pruebas qPCR estarán disponibles a pedido). Se requiere un condón para todos los pacientes masculinos sexualmente activos para evitar que engendren un hijo Y para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal a su pareja.
• Las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruación >= 2 años (años), esterilizadas quirúrgicamente, dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos de barrera adecuados para prevenir el embarazo o estar de acuerdo en abstenerse de la actividad heterosexual a partir de la evaluación y durante 5 meses después del último tratamiento. en todos los pacientes
• Los pacientes deben comprometerse a no donar sangre, esperma/óvulos ni ningún otro órgano mientras toman la terapia del protocolo y durante al menos 12 meses después de suspender el tratamiento.
• Voluntad y capacidad del paciente para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Evidencia de consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado sobre los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativa, riesgos potenciales y molestias, beneficios potenciales y otros aspectos pertinentes de participación en el estudio

Criterio de exclusión:

• Linfoma primario del sistema nervioso central
• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) por linfoma

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen pero no se limitan a:

  • Enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca)
  • Lupus eritematoso sistémico
  • La enfermedad de Graves
  • Miastenia gravis
  • Artritis reumatoide
  • síndrome de Wegner
• Pacientes con antecedentes de reacción a medicamentos y síndrome eosinofilico sistémico (DRESS) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN)

• Historial de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por hepatitis C o infección activa por hepatitis B definida por:

  • Se excluirán los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo de hepatitis C (HCV Ab) positivos.
  • Los pacientes con un anticuerpo central de la hepatitis B positivo (HBcAb) deben tener ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) negativo para ser elegibles y deben ser monitoreados periódicamente para la reactivación del VHB según las pautas institucionales
• Pacientes con infección activa conocida por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV) (es decir, sujetos con carga viral detectable)
• Pacientes con tratamiento en curso por infección bacteriana, fúngica o viral sistémica
• Pacientes con antecedentes de colitis, hepatitis o neumonitis inmunológica o mediada por fármacos
• Pacientes con tratamiento previo con un inhibidor de PI3K
• Pacientes que actualmente reciben terapia inmunosupresora, incluidos los esteroides
• Terapia dirigida anterior CD 19
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1)
• Pacientes que reciben cualquier otro fármaco en investigación
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque duvelisib es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con duvelisib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con duvelisib y no se debe reanudar la lactancia hasta al menos 1 mes después de la última dosis de duvelisib.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad hepática crónica o enfermedad venooclusiva
• Pacientes que no pueden recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) o herpes zoster "(VZV) en la selección
• Pacientes con antecedentes de tratamiento de la tuberculosis en los 2 años anteriores a la aleatorización
• Pacientes con cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de bypass gástrico, gastrectomía). Sujetos con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco.
• Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A). Sin uso previo dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio
• Administración de una vacuna viva o atenuada viva dentro de las 6 semanas de la aleatorización