Exposição ao Duvelisibe para Melhorar os Perfis Imunológicos das Células T em Pacientes com Linfoma Difuso de Células B Grandes Recorrente ou Refratário, Estudo DEEP T CELLS

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico comprovado por biópsia de linfoma difuso de grandes células B recidivante/refratário (DLBCL)
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) < 2
• Creatinina sérica (Cr) < 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferase (AST)/aspartato aminotransferase (ALT) < 2 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• Hemoglobina > 8 g/dL
• Contagem de plaquetas > 50 K/mcl
• Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3
• Uma contagem absoluta de linfócitos (ALC) > 300/mm^3
• Conclusão de todas as terapias anteriores (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia experimental) para o tratamento de seus DLBCL >= 2 semanas antes do início de duvelisibe. Não há limite para quantas linhas anteriores de tratamento um paciente pode ter recebido
• Os efeitos de duvelisibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes de iniciar a terapia. WOCBP e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) desde a inclusão neste estudo até pelo menos 12 meses após a infusão de tisagenlecleucel e até que as células CAR-T não estejam mais presentes por reação quantitativa em cadeia da polimerase ( qPCR) em dois testes consecutivos (os testes qPCR estarão disponíveis mediante solicitação). Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção altamente eficaz antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após o término da administração de duvelisibe. WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 24 horas após a leucaférese, linfodepleção (se realizada) e infusão de tisagenlecleucel (se a linfodepleção não for realizada)
• O paciente deve estar disposto a cumprir os requisitos de fertilidade conforme abaixo:
• Abstinência total (quando condizente com a prática habitual e estilo de vida do paciente). Abstinência periódica (ou seja, calendário, ovulação, métodos pós-ovulação) e retiradas não são formas aceitáveis ​​de contracepção
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação hormonal de acompanhamento
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados, ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção com eficácia comparável (taxa de falha < 1%). No caso de contracepção oral, a mulher deve estar estável com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes da inclusão no estudo
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual desde a inclusão neste estudo até pelo menos 12 meses após a infusão de tisagenlecleucel e até que as células CAR-T não estejam mais presentes por qPCR em dois testes consecutivos (testes qPCR estarão disponíveis mediante solicitação). Um preservativo é exigido de todos os pacientes do sexo masculino sexualmente ativos para impedi-los de gerar um filho E para impedir a administração do tratamento do estudo via fluido seminal ao parceiro
• Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, sem menstruação >= 2 anos (anos), esterilizadas cirurgicamente, dispostas a usar dois métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez ou concordar em se abster de atividade heterossexual começando com a triagem e por 5 meses após o último tratamento em todos os pacientes
• Os pacientes devem concordar em não doar sangue, esperma/óvulos ou quaisquer outros órgãos durante o tratamento de protocolo e por pelo menos 12 meses após a interrupção do tratamento
• Vontade e capacidade do paciente em cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo
• Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativa, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes de participação no estudo

Critério de exclusão:

• Linfoma primário do sistema nervoso central
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por linfoma

• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros:

  • Doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn, colite ulcerosa, doença celíaca)
  • Lúpus Eritematoso Sistêmico
  • doença de grave
  • Miastenia grave
  • Artrite reumatóide
  • síndrome de Wegner
• Pacientes com história de reação medicamentosa e síndrome sistêmica de eosinofilia (DRESS) ou necrólise epidérmica tóxica (NET)

• Histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa por hepatite C ou infecção ativa por hepatite B, conforme definido por:

  • Pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) ou anticorpo para hepatite C (HCV Ab) serão excluídos
  • Pacientes com anticorpo nuclear positivo para hepatite B (HBcAb) devem ter ácido desoxirribonucléico (DNA) negativo para o vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis e devem ser monitorados periodicamente quanto à reativação do HBV pelas diretrizes institucionais
• Pacientes com infecção conhecida por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (ou seja, indivíduos com carga viral detectável)
• Pacientes com tratamento contínuo para infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica
• Pacientes com histórico de colite, hepatite ou pneumonite mediada por drogas ou imune
• Pacientes com tratamento anterior com um inibidor de PI3K
• Pacientes atualmente em terapia imunossupressora, incluindo esteróides
• Terapia anterior dirigida ao CD 19
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes (isto é, têm toxicidades residuais > grau 1)
• Pacientes recebendo qualquer outro medicamento experimental
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque duvelisibe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com duvelisibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com duvelisibe e a amamentação não deve ser retomada até pelo menos 1 mês após a última dose de duvelisibe
• Pacientes com história de doença hepática crônica ou doença veno-oclusiva
• Pacientes que não podem receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) ou herpes zoster "(VZV) na triagem
• Pacientes com histórico de tratamento de tuberculose nos 2 anos anteriores à randomização
• Pacientes com cirurgia prévia ou disfunção gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia). Indivíduos com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A (CYP3A). Nenhum uso anterior dentro de 2 semanas antes do início da intervenção do estudo
• Administração de uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 6 semanas após a randomização