ESTUDIO PARA EVALUAR EL EFECTO DEL PF-06882961 SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DE ATORVASTATINA EN DOSIS ÚNICA, MEDAZOLAM Y ANTICONCEPTIVOS ORALES EN PARTICIPANTES ADULTOS SANOS

Criterios de inclusión:

• Parte A únicamente: los participantes masculinos y femeninos sanos deben tener entre 18 y 65 años de edad, inclusive, en el momento de firmar el ICD (saludable se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante un historial médico detallado, un examen físico, incluida la presión arterial y medición de la frecuencia del pulso, ECG estándar de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio clínico).
• Parte B únicamente: participantes femeninas PM saludables entre 40 y 65 años de edad, inclusive, al momento de firmar el ICD (saludable se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante un historial médico detallado, examen físico, incluida la medición de BP y PR, ECG estándar de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio clínico). Los sujetos deben tener amenorrea durante al menos 12 meses. Las mujeres de 60 años o menos también deben tener una FSH que se encuentre dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres PM.
• Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las consideraciones sobre el estilo de vida y otros procedimientos del estudio.
• IMC: 20,0 kg/m2 a <30,0 kg/m2 en la selección.
• Peso corporal estable, definido como <5 % de cambio (por informe de participante) durante 90 días antes de la selección.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICD y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
• Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., cirugía bariátrica previa, gastrectomía o cualquier área de resección intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal activa o insuficiencia pancreática).
• Otra afección médica o psiquiátrica, incluida la ideación/comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo de participación en el estudio o, a juicio del investigador, hacer que el participante no sea apropiado para el estudio.
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad a los agonistas de GLP-1R.
• Hipersensibilidad conocida a la atorvastatina o midazolam (para participantes en la Parte A), o LE y EE (para participantes en la Parte B).
• Antecedentes personales o familiares de MTC o MEN2 o participantes del estudio con sospecha de MTC según el criterio del investigador.
• Enfermedad de la vesícula biliar sintomática.
• Antecedentes de trastorno depresivo mayor o antecedentes de otros trastornos psiquiátricos graves (p. ej., esquizofrenia o trastorno bipolar) en los últimos 2 años desde la selección.
• Cualquier historial de por vida de un intento de suicidio.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos dietéticos y herbales dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Terapia sistémica con cualquiera de los medicamentos que son inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4/5, CYP2C9 y/o CYP2C19 dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) o inductores moderados o fuertes de CYP3A, CYP2C9 y/o CYP2C19 dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Terapia sistémica con inhibidores del transportador BCRP dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Uso actual de cualquier medicamento concomitante prohibido o aquellos que no quieren/no pueden usar un medicamento concomitante permitido.
• Administración previa con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio utilizada en este estudio (lo que sea más largo).
• Participación previa conocida en un juicio que involucra a PF-06882961.
• Una puntuación de PHQ-9 ≥15 obtenida en la selección o en el día -1 del estudio.
• Respuesta de "sí" a la pregunta 4 o 5, o a cualquier pregunta sobre comportamiento suicida en el C SSRS en la selección o el día -1 del estudio.
• Una prueba de drogas en orina positiva.
• Detección de PA en posición supina ≥ 140 mm Hg (sistólica) o ≥ 90 mm Hg (diastólica), después de al menos 5 minutos de reposo en posición supina. La PA se debe medir por triplicado y se debe usar el promedio de los 3 valores de PA para determinar la elegibilidad del participante. Nota: En la selección, se debe medir la circunferencia del brazo del participante (p. ej., usando una cinta antropométrica flexible) en el punto medio de la longitud de la parte superior del brazo y se debe seleccionar y usar el manguito apropiado durante todo el estudio.
• ECG de detección de 12 derivaciones que demuestre anomalías clínicamente relevantes que pueden afectar la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio (p. ej., intervalo QTcF >450 mseg, BRI completo, signos de infarto de miocardio agudo o de edad indeterminada, cambios en el intervalo ST-T que sugieran isquemia, bloqueo AV de segundo o tercer grado o bradiarritmias o taquiarritmias graves). Si el QTcF supera los 450 milisegundos o el QRS supera los 120 milisegundos, el ECG se debe repetir 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de QTcF o QRS para determinar la elegibilidad del participante. Los ECG interpretados por computadora deben ser leídos por un médico con experiencia en la lectura de ECG antes de excluir a los participantes.

• Participantes con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección, según lo evaluado por el laboratorio específico del estudio y confirmado por una sola prueba repetida, si se considera necesario:

  • HbA1c ≥6,5%.
  • Nivel de aspartato AST o ALT ≥2 veces el LSN.
  • Nivel de bilirrubina total ≥1,5 veces el ULN; a los participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert se les puede medir la bilirrubina directa y serían elegibles para este estudio siempre que el nivel de bilirrubina directa sea ≤ LSN.
  • TSH >1.5x el ULN o <LLN.
  • Calcitonina sérica > LSN.
  • Amilasa o lipasa > LSN.
  • Glicemia en ayunas ≥126 mg/dL.
  • Péptido C en ayunas <0,8 ng/mL.
  • FGe <70 ml/min/1,73 m2 calculado por la ecuación CKD-EPI.
  • Pruebas positivas para VIH, HepBsAg o HCVAb. Los participantes del estudio positivos para HCVAb deben ser excluidos a menos que se sepa que han sido tratados con una terapia curativa conocida y negativos para el ARN del VHC. Se permite la vacunación contra la hepatitis B.
  • Una prueba SARS-CoV-2 positiva.
• Participación en un programa formal de reducción de peso (p. ej., Weight Watchers) dentro de los 90 días anteriores a la selección.
• Historial de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol y/o cualquier otro uso o dependencia de drogas ilícitas dentro de los 6 meses previos a la selección. El consumo excesivo de alcohol se define como un patrón de 5 (hombres) y 4 (mujeres) o más bebidas alcohólicas en aproximadamente 2 horas. Como regla general, la ingesta de alcohol no debe exceder las 14 unidades por semana (1 unidad = 8 onzas (240 ml) de cerveza, 1 onza (30 ml) de alcohol al 40 % o 3 onzas (90 ml) de vino).
• Uso actual de tabaco o productos que contienen nicotina en exceso del equivalente a 5 cigarrillos por día.
• Consumo conocido o sospechado de drogas ilícitas.
• Donación de sangre (excluidas las donaciones de plasma) de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 60 días anteriores a la aleatorización de la dosis (Día 1).
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina si se usa Hep-lock para la extracción de sangre por vía intravenosa.
• No quiere o no puede cumplir con los criterios de la sección Consideraciones sobre el estilo de vida de este protocolo.
• Personal del sitio del investigador o empleados de Pfizer directamente involucrados en la realización del estudio, personal del sitio supervisado por el investigador y sus respectivos familiares.