Modelado de enfermedades del desarrollo ocular a partir de cultivos 3D de organoides de vesículas ópticas derivados de hiPSC de pacientes con malformaciones oculares (OrganoEye)

La capacidad del ojo para realizar sus funciones visuales depende de su estructura tridimensional. La morfogénesis ocular es un proceso complejo que comienza en los humanos ya en la cuarta semana de vida embrionaria, y requiere interacciones coordinadas entre varios tejidos embriológicamente diversos que involucran genes altamente conservados (Cardozo MJ, 2023). La alteración en cualquiera de estas etapas del desarrollo ocular, debido a factores genéticos, tóxicos o ambientales, puede provocar defectos de crecimiento o formación del globo ocular. Entre las anomalías del desarrollo ocular más frecuentes, se encuentran la microanoftalmía, el coloboma, la disgenesia del segmento anterior y la aniridia (Plaisancie J, 2019). La mayoría de estas anomalías son de origen genético. El principal obstáculo para comprender estas enfermedades es la falta de tejido de fácil acceso para el muestreo, lo que permitiría realizar análisis de expresión y el estudio de los mecanismos moleculares subyacentes.

En este grupo de patologías, la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos y el desarrollo terapéutico era hasta hace poco bastante limitado y dependía casi exclusivamente del establecimiento de modelos animales genéticamente modificados, un procedimiento largo, costoso y engorroso. Además, el uso diagnóstico rutinario de este modelo no es factible en un entorno hospitalario. Por tanto, es necesario desarrollar nuevas herramientas y modelos para avanzar en la comprensión y el manejo de estas patologías. El uso de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) ahora permite comprender la complejidad del desarrollo temprano de órganos mediante la generación de modelos celulares en 3D. De hecho, estudios recientes han demostrado que los organoides cerebrales derivados de hiPSC conservan, en un entorno de cultivo específico, la capacidad intrínseca de desarrollar vesículas ópticas (OV) que imitan el desarrollo ocular fisiológico temprano y que contienen varios tejidos oculares (Gabriel E, 2021).

Por tanto, el modelo organoide de vesícula óptica (OVBO) representa una alternativa preferida al modelo animal en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos y su uso en ensayos preclínicos. Además de las consideraciones éticas y económicas, este último tiene numerosas ventajas, en particular permite estudiar mecanismos defectuosos directamente a partir de células de pacientes (medicina de precisión). Los investigadores ya han desarrollado el modelo OVBO a partir de líneas de control hiPSC y han caracterizado el modelo en condiciones "fisiológicas".

El siguiente paso para comprender el modelo y demostrar su utilidad en pacientes se basa en estudiar el fenotipo inducido en modelos OVBO generados a partir de hiPSC de pacientes con malformaciones oculares genéticamente caracterizadas. Estos modelos OVBO "patológicos" permitirán un estudio detallado de las bases moleculares y celulares implicadas en estos pacientes. Una vez que se demuestre la relevancia del modelo en el modelado de patologías del desarrollo del ojo, los investigadores intentarán demostrar que el modelo OVBO constituye una alternativa sólida al modelo murino en ensayos preclínicos.