Eficacia de los probióticos orales SALI-10 en la gingivitis experimental

La gingivitis es una enfermedad oral que afecta al 50% al 90% de los adultos a nivel mundial. La patología de la gingivitis puede revertirse mediante la reducción o eliminación de la placa microbiana que se acumula en los tejidos duros y blandos y se considera el estándar de atención en la industria. Se cree que la higiene oral regular combinada con terapéuticas que proporcionan un beneficio antimicrobiano mitiga la aparición de la gingivitis. Sin embargo, no se ha examinado completamente la prueba de terapéuticas para el beneficio profiláctico para mitigar el desarrollo de la gingivitis.

El modelo clásico de gingivitis experimental (GE) fue desarrollado en 1965 por Loe y Silness, quienes demostraron de manera convincente la relación causal entre la acumulación de placa dental y el desarrollo de gingivitis clínicamente evidente en adultos jóvenes sanos que se abstuvieron de todas las prácticas de higiene oral durante un período de 21 días. Además, al reanudar las prácticas habituales de higiene oral, todos los sujetos demostraron un retorno a la salud gingival. Comprender cómo los participantes regresaron rápidamente a la salud gingival se alinea con la comprensión actual de que el estado clínicamente saludable es un proceso activo y dinámico.

Los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco (leucocito), representan un componente clave del sistema de defensa innato que protege el tejido periodontal tanto de la gingivitis como de la periodontitis. No solo son la primera línea de defensa celular, sino que se encuentran entre los leucocitos más abundantes dentro de los tejidos periodontales. La gingivitis se asocia con un aumento significativo en el número de neutrófilos que migran al tejido periodontal. Por el contrario, las personas con muy pocos neutrófilos causados por deficiencias congénitas en el número o tránsito de neutrófilos (LAD 1 y 2), o aquellas con neutropenia inducida por inducción química con agentes antimitóticos como la ciclofosfamida, invariablemente desarrollan periodontitis. Del mismo modo, los estudios en ratones knockout que son defectuosos en el tránsito de neutrófilos también desarrollan periodontitis. Consistente con la contribución clave de los neutrófilos tanto a la gingivitis como a la periodontitis, el tránsito de neutrófilos al tejido gingival está altamente regulado. El periodonto contiene mediadores de defensa innata del huésped que facilitan el tránsito de neutrófilos desde el tejido gingival altamente vascularizado hasta el surco gingival, donde forman una "pared" entre el tejido del huésped y la biopelícula de placa dental.

Sin embargo, la presencia prolongada de neutrófilos en el tejido gingival no es tolerada en el estado saludable. La falla en la regulación a la baja del tránsito de neutrófilos resulta en un aumento en el número de neutrófilos en el tejido gingival y un aumento significativo en la pérdida ósea periodontal. Por lo tanto, la migración de neutrófilos al surco gingival está altamente regulada de tal manera que, en condiciones de salud periodontal, la cantidad apropiada de neutrófilos está presente para mantener el control del crecimiento bacteriano de la placa dental y, sin embargo, no provocar daño tisular. La evaluación de neutrófilos orales y sanguíneos durante la gingivitis experimental ha demostrado que las personas con una respuesta inflamatoria excepcionalmente alta tienen una respuesta exagerada de neutrófilos polimorfonucleares tanto en la cavidad oral como en la sangre.

La gingivitis es una condición inflamatoria reversible causada por la acumulación de placa dental y la alteración asociada de la homeostasis huésped-microbiana. Durante la gingivitis, la comunidad microbiana pasa de estar dominada por bacterias grampositivas asociadas a la salud, como las especies de Streptococcus, a periodopatógenos gramnegativos, incluidas especies de los géneros Porphyromonas, Tannerella, Treponema y Prevotella. Este cambio disbiótico desencadena respuestas inflamatorias, lo que lleva a daño tisular y, en algunos casos, progresión a periodontitis.

Un estudio reciente sobre gingivitis experimental humana identificó tres fenotipos distintos de respuesta del huésped (respondedores altos, bajos y lentos) basados en parámetros clínicos, inflamatorios y microbianos:

Respondedores Altos: Acumulación rápida de placa acompañada de un aumento significativo en periodopatógenos gramnegativos y marcadores inflamatorios elevados, como la interleucina-1β (IL-1β).

Respondedores Bajos: Acumulación de placa similar a la de los respondedores altos pero con menor inflamación, lo que sugiere una respuesta del huésped más atenuada a la disbiosis bacteriana.

Respondedores Lentos: Acumulación de placa y sucesión microbiana retrasadas, con dominio prolongado de especies de Streptococcus asociadas a la salud y una respuesta inflamatoria retrasada o reducida.

El análisis microbiano reveló que la persistencia de especies beneficiosas de Streptococcus, como S. sanguinis y S. oralis, en respondedores lentos y bajos se correlaciona con un efecto protector contra la aparición de periodopatógenos y la cascada inflamatoria asociada. Por el contrario, la pérdida de estas bacterias beneficiosas en respondedores altos se vinculó a una inflamación más severa, destacando el papel crítico del microbioma oral en la modulación de la severidad de la gingivitis.

Las salivaricinas lantibióticas son péptidos policíclicos que contienen residuos de lantionina y/o β-metillantionina que son producidos por ciertas cepas de Streptococcus salivarius, que residen casi exclusivamente en la cavidad oral humana. Estas moléculas son notables por su actividad antimicrobiana hacia patógenos orales relevantes, apoyando el desarrollo de cepas probióticas productoras de salivaricina. Las salivaricinas también son relevantes para el desarrollo de nuevas terapias antibacterianas en el contexto de la resistencia antibiótica emergente. Trabajos previos han mostrado las características bacteriocinas y de seguridad de cepas de S. salivarius aisladas de sujetos sanos, demostrando su potencial para su uso como probióticos.

Solución Propuesta: S. salivarius SALI-10

Los investigadores proponen utilizar una cepa novedosa, Streptococcus salivarius SALI-10, como una intervención microbiana dirigida para modular el microbioma oral y prevenir la gingivitis. Se hipotetiza que S. salivarius SALI-10:

• Mantendrá una población estable de estreptococos beneficiosos durante la acumulación de placa.
• Inhibirá el crecimiento de periodopatógenos a través de competencia microbiana y producción de Salivaricina 10.
• Retrasará o suprimirá el cambio disbiótico hacia el dominio gramnegativo, reduciendo así la respuesta inflamatoria.

Al apoyar la homeostasis microbiana, SALI-10 puede emular la resiliencia observada en respondedores lentos y ofrecer una estrategia novedosa para la prevención de la gingivitis.

Régimen de Dosificación

Este es un estudio controlado con placebo. Cada participante asignado aleatoriamente al grupo de intervención recibirá pastillas de SALI-10 con sabor a menta. Tomarán una pastilla dos veces al día, por la mañana y por la noche, después del cepillado, permitiendo que se disuelva en la boca. Los participantes usarán las pastillas del estudio a lo largo del estudio.

Cribado Preestudio y Evaluación Basal Cribado Telefónico Previa

Los posibles participantes del estudio que expresen interés serán contactados por teléfono. La elegibilidad para el cribado será evaluada utilizando preguntas estándar de reclutamiento.

Cribado en Persona

Antes de que ocurran los procedimientos de cribado, los participantes proporcionarán consentimiento informado. Los participantes completarán información demográfica y de salud y se someterán a un examen oral de tejidos blandos y duros. Las participantes femeninas se someterán a una prueba de embarazo en orina. El cribado continúa hasta que se inscriban sesenta (60) participantes.

Visita 1 - Evaluación Basal

Los participantes se someterán a un examen oral que incluye profundidad de sondaje (PS), nivel de inserción (NI), índice de placa visible (IPV), índice gingival (IG) y sangrado al sondaje (SAS). Las biopsias recolectadas incluirán fluido crevicular gingival (FCG), placa subgingival, saliva y un enjuague oral. Los participantes recibirán una limpieza dental y su producto de estudio asignado con instrucciones.

Cronograma de Visitas de Tratamiento

Los participantes consumirán dos pastillas por día en casa y asistirán a ocho (8) visitas de estudio.

Visita 2 (Día -14 / -7)

Examen oral y recolección de biopsias (FCG, placa, saliva, enjuague oral). Los participantes informan el uso de NHPs y efectos adversos.

Fase de Inducción (Sin Higiene Oral durante 21 Días) Visita 3 (Día 0)

Examen oral y recolección de biopsias. Los participantes se abstienen de toda higiene oral durante 21 días y continúan con sus pastillas asignadas.

Visita 4 (Día 7)

Examen oral y recolección de biopsias. Se recuerda a los participantes que continúen absteniéndose de higiene oral.

Visita 5 (Día 14)

Examen oral y recolección de biopsias. Los participantes continúan absteniéndose de higiene oral.

Fase de Resolución (Los Participantes Reanudan la Higiene Oral) Visita 6 (Día 21)

Examen oral y recolección de biopsias. Los participantes reciben una limpieza dental y reanudan la higiene oral en casa mientras continúan con las pastillas del estudio.

Visita 7 (Día 28)

Examen oral y recolección de biopsias.

Visita 8 - Fin del Estudio (Día 35)

Examen oral y recolección de biopsias. Los participantes reciben compensación y reanudan la higiene oral regular. Después de la finalización del estudio, el fabricante desenmascarará los grupos de producto y se informará a los participantes de su asignación.