GAVEL: Un ensayo clínico con azacitidina, venetoclax y eganelisib (inhibidor de PI3K gamma) en la leucemia mieloide aguda (GAVEL)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener LMA confirmada histológicamente que cumpla una de estas categorías de enfermedad:

  • Grupo A: Recaída o refractaria: Sujetos con LMA en recaída o refractaria, o LMA recaída/refractaria, a quienes no se recomienda ninguna terapia dirigida aprobada deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios: (1) recaída morfológica (al menos 5% de blastos), o (2) refractariedad a quimioterapia intensiva (al menos un ciclo de un régimen intensivo basado en citarabina y antraciclina) o al menos 2 ciclos de terapia previa basada en HMA/venetoclax (sin RC/RCh/RCi). No hay límite en las líneas previas de terapia para LMA. O
  • (Solo expansión) Grupo B: LMA no tratada con enfermedad de riesgo adverso ELN 2022: Los sujetos con LMA recién diagnosticada o previamente no tratada deben ser inelegibles para quimioterapia intensiva según los criterios de Ferrara (edad ≥75 años o presencia de comorbilidad).
• Evidencia de LMA con afectación medular.
• Edad de 18 a 90 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de eganelisib en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3 si tienen entre 18 y 74 años de edad o ECOG 0-2 si tienen ≥ 75 años de edad.

• Los sujetos deben cumplir la siguiente función orgánica y medular según se define a continuación:

  • bilirrubina sérica total ≤ 1.5 x límite superior normal (LSN) institucional o

    ≤ 3 x LSN en caso de enfermedad de Gilbert

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x LSN institucional
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 L/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• Antecedentes previos de leucemia del SNC que haya sido tratada, asintomática y controlada son elegibles. La evaluación del SNC no es necesaria para el cribado si está asintomático.
• Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente (distinta de SMD, NMP, SMD/NMP o LMA) cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo. El tratamiento debe haber finalizado al menos 12 meses desde la última dosis de quimioterapia o inmunoterapia (excepto que no se requiere período de espera para radioterapia paliativa o terapias de apoyo u hormonales). La neoplasia maligna concurrente debe considerarse no activa o que no requiera terapia.
• Los sujetos masculinos y las sujetas/mujeres con potencial de gestación (MCP) deben aceptar lo siguiente: Los efectos de eganelisib en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son conocidos por ser teratógenos, las mujeres con potencial de gestación y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Cuando se use eganelisib solo, la duración de la anticoncepción después de la última dosis debe ser de 3 meses tanto para hombres como para mujeres con potencial de gestación. Cuando se use eganelisib con azacitidina + venetoclax, según la USPI para azacitidina, las mujeres con potencial reproductivo deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con azacitidina y durante 6 meses después de la última dosis, y los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con azacitidina y durante 3 meses después de la última dosis. Las MCP deben tener una prueba negativa de beta gonadotropina coriónica humana sérica realizada dentro de los 7 días previos a la primera dosis de eganelisib y consentir pruebas de embarazo continuas durante el estudio.
• Disposición a practicar una protección solar adecuada (es decir, uso de protector solar o ropa protectora contra el sol, limitación de la exposición solar y a ultravioleta [UV] artificial) durante la duración del estudio y durante 30 días después de la última dosis de eganelisib.
• Aceptar las biopsias de médula ósea requeridas por el protocolo.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Se permite terapia sistémica previa contra el cáncer siempre que haya finalizado >14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. La terapia hormonal puede permitirse si es aprobada por el Investigador-Patrocinador.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Trasplante de células madre alogénico dentro de los 100 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa después de trasplante de células madre alogénico o EICH crónica que requiera administración sistémica de esteroides. Se permiten terapias tópicas para EICH controlada.
• Recibir terapia inmunosupresora sistémica como esteroides o inhibidores de calcineurina.
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debidos a terapia anticancerosa previa, con excepción de alopecia.
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente dirigido a LMA en investigación para esta condición.
• Recuento de glóbulos blancos > 25x109/L antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a eganelisib, venetoclax o azacitidina.

• Participantes que reciban cualquier medicamento o sustancia dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio:

  • Inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP2C8 y CYP3A4, incluyendo pomelo, jugo de pomelo, naranjas amargas, hierba de San Juan y suplementos herbales, excepto antibióticos, antifúngicos o antivirales que sean inhibidores moderados o fuertes de CYP3A (preferencia por inhibidores moderados de CYP3A si se recomienda terapia antifúngica cuando sea clínicamente aceptable).
  • Inhibidores de la glicoproteína-P (P-gp) excepto antifúngicos azólicos.
  • Inhibidores de la proteína de resistencia a cáncer de mama (BCRP).
• Administración de cualquiera de los siguientes a partir del Día 1 del Ciclo 1 y durante la duración del estudio: Sustratos con un índice terapéutico estrecho para P-gp, o Warfarina, fenitoína u otros sustratos con un índice terapéutico estrecho para CYP2C8 o CYP2C9
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque eganelisib es un agente sin estudios de toxicidad en fertilidad y desarrollo conocidos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con eganelisib, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con eganelisib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio aguda o crónica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación durante toda la duración del ensayo, o hacer que la participación en el ensayo no sea compatible con el mejor interés del participante, según la opinión del Investigador.
• El participante debe poder tragar pastillas y no tener ninguna anomalía gastrointestinal conocida que afecte la absorción del fármaco (ejemplos incluyen bypass gástrico, gastrectomía, diarrea crónica).