Seguridad de saquinavir y altas dosis de lopinavir/ritonavir en niños con VIH
Un estudio de fase I/II de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis altas de lopinavir/ritonavir con o sin saquinavir en sujetos pediátricos infectados por el VIH tratados previamente con inhibidores de la proteasa
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Dado que los medicamentos actuales no pueden curar la infección por VIH, se requiere una terapia de por vida. El desarrollo de resistencia a los medicamentos es común, y del 30 % al 80 % de los pacientes con una carga viral inicial disminuida después de un régimen anti-VIH potente experimentan un fracaso del régimen dentro del primer año de terapia. La intensificación de la dosis (aumento de la dosis de los medicamentos de tratamiento) se ha utilizado con éxito en oncología pediátrica. La intensificación de la dosis en pacientes infectados por el VIH puede superar la resistencia y, como se observa de manera similar en el cáncer, puede resultar en una mayor tasa de inhibición viral, maximizando el grado y la durabilidad de la supresión viral. Este estudio evaluará la intensificación de la dosis en niños y adolescentes infectados por el VIH que están fallando con su régimen antirretroviral actual y tienen una resistencia genotípica y fenotípica significativa.
Los participantes en este estudio de 3 pasos se habrán sometido previamente a pruebas de resistencia genotípica como parte de su atención clínica regular. A los participantes se les realizarán pruebas de resistencia fenotípica en la selección o dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio. Los participantes en este estudio tendrán un perfil genotípico con al menos 4 de las mutaciones de proteasa requeridas o una resistencia fenotípica al LPV que sea al menos cinco veces mayor que el tipo salvaje mientras estén en un régimen fallido dentro de los 6 meses posteriores a la selección del estudio.
En el Paso 1, los participantes del Grupo 1 serán asignados al azar a un régimen de medicamentos sin un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) o un régimen de medicamentos con un NNRTI para los participantes del Grupo 2. Los participantes y sus médicos trabajarán con los investigadores del estudio para seleccionar el mejor régimen de tratamiento posible. Todos los participantes en el estudio recibirán LPV/r como parte de sus regímenes de medicamentos. Los participantes del Grupo 1 tomarán una dosis más alta de LPV/r que los participantes del Grupo 2 porque los NNRTI reducen los niveles de LPV/r en la sangre.
En la Semana 2, los participantes se someterán a una prueba farmacocinética (PK) de 12 horas para evaluar los niveles del fármaco en la sangre. Si los niveles de LPV/r no son lo suficientemente altos para controlar el VIH y el participante puede tragar tabletas, cápsulas de gelatina dura o el contenido de las cápsulas de gelatina dura con alimentos o leche, el participante comenzará a tomar SQV como parte de su régimen de medicamentos y ingrese al Paso 2. Después de dos semanas de tomar SQV, los participantes volverán a someterse a la prueba PK en la Semana 6. Según los resultados de estas pruebas, la dosis de SQV se aumentará, disminuirá o mantendrá. Los participantes que no agreguen SQV a su régimen continuarán tomando LPV/r durante el resto del estudio y permanecerán en el Paso 1. Si la prueba PK indica que las concentraciones sanguíneas de SQV son suficientes, el participante permanecerá en el Paso 2. Si la prueba PK indica que las concentraciones sanguíneas de SQV son demasiado bajas, se aumentará la dosis de SQV y el participante ingresará al Paso 3. Después de 2 semanas de tomar dosis elevadas de SQV, los participantes se someterán a pruebas farmacocinéticas en la semana 10. Si la prueba PK indica que las concentraciones de SQV en sangre son demasiado altas, se reducirá la dosis de SQV. En la semana 14, los participantes que reciban una dosis reducida de SQV volverán a someterse a pruebas farmacocinéticas para verificar que las concentraciones sanguíneas de SQV sean óptimas.
Los participantes tendrán visitas de estudio en las semanas 2, 4, 6, 7 y 8, luego cada 4 semanas hasta el final del estudio en la semana 48. Las visitas del estudio incluirán un examen físico, una evaluación del historial de salud y una extracción de sangre. La recolección de sangre para los estudios farmacocinéticos se realizará en visitas seleccionadas. Las visitas de estudio en las semanas 2 y 12 incluirán un electrocardiograma (ECG o EKG).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- UAB, Dept. of Ped., Div. of Infectious Diseases
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California
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Long Beach, California, Estados Unidos, 90801
- Long Beach Memorial Med. Ctr., Miller Children's Hosp.
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143-0105
- UCSF Pediatric AIDS CRS
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614
- Chicago Children's CRS
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112-2699
- Tulane/LSU Maternal/Child CRS
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos
- Johns Hopkins Hosp. & Health System - Dept. of Peds., Div. of Infectious Diseases
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos
- HMS - Children's Hosp. Boston, Div. of Infectious Diseases
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
- Jacobi Med. Ctr.
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New York, New York, Estados Unidos, 10037
- Harlem Hosp. Ctr. NY NICHD CRS
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New York, New York, Estados Unidos
- Nyu Ny Nichd Crs
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14642-0001
- Strong Memorial Hospital Rochester NY NICHD CRS
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- DUMC Ped. CRS
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105-2794
- St. Jude/UTHSC CRS
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San Juan, Puerto Rico
- San Juan City Hosp. PR NICHD CRS
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San Juan, Puerto Rico, 00936-5067
- Univ. of Puerto Rico Ped. HIV/AIDS Research Program CRS
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- infectado por el VIH
- Carga viral de ARN del VIH superior a 5.000 copias/ml
- Al menos 6 meses de terapia continua con un inhibidor de la proteasa (PI) antes del ingreso al estudio
- Sin cambios en la terapia antirretroviral desde la prueba de resistencia genotípica
- Prueba de resistencia genotípica que indica una mutación de proteasa primaria en la posición 32, 47, 48, 50, 82 u 84 y al menos otras tres mutaciones en las posiciones 10, 20, 24, 30, 32, 33, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 71, 73, 77, 82, 84 o 90 O prueba de resistencia fenotípica, dentro de los 6 meses posteriores a la selección mientras estaba en un régimen fallido, lo que indica un aumento de al menos cinco veces en LPV en comparación con el tipo salvaje del VIH
- Padre o tutor legal dispuesto a dar su consentimiento informado
- Si es sexualmente activo, acepte usar métodos anticonceptivos aceptables
- Tener un teléfono, buscapersonas u otro método de comunicación confiable con el personal del estudio
- Capaz y dispuesto a tragar los medicamentos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Cualquier toxicidad farmacológica superior al grado 3 en la selección
- Ciertos valores de laboratorio anormales
- Infección bacteriana grave o oportunista aguda que requiere tratamiento
- Quimioterapia para el cáncer activo
- Cualquier enfermedad importante (aparte de la infección por VIH) que, en opinión del investigador, pueda interferir con el estudio.
- Requiere ciertos medicamentos
- Historial de problemas cardíacos.
- Antecedentes familiares de síndrome de intervalo QTc prolongado o intervalo QTc prolongado al ingresar al estudio
- Embarazo o lactancia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
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Eventos adversos potencialmente mortales atribuibles a los fármacos del estudio
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toxicidad limitante de la dosis, definida como eventos adversos de Grado 3 o superior atribuibles al fármaco del estudio y que requieren una reducción o interrupción de la dosis pero que el equipo del protocolo no considera que pongan en peligro la vida
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
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Éxito farmacológico, definido como lograr un cociente inhibitorio (CI) de 15 después de 2 semanas con dosis altas de LPV/r sin toxicidad que ponga en peligro la vida o limite la dosis
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éxito virológico, definido por la respuesta óptima (carga viral indetectable) en la semana 24 o respuesta adecuada (caída logarítmica de 0,75 en la carga viral o más) desde el inicio hasta la semana 24
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éxito inmunológico, definido como un aumento del % de CD4 desde el inicio del 5 % o más puntos en la semana 24
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criterio mínimo para el éxito general, definido como una caída logarítmica de 0,75 o más en la carga viral o un aumento del 5 % en el % de CD4 desde el inicio hasta la semana 24
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fracaso virológico, definido como una respuesta inadecuada (menos de 0,75 log de caída en la carga viral) o subóptima (carga viral confirmada de más de 400 copias/ml) en la semana 24
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Peter L. Havens, MD, Medical College of Wisconsin
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Malee K, Williams PL, Montepiedra G, Nichols S, Sirois PA, Storm D, Farley J, Kammerer B; PACTG 219C Team. The role of cognitive functioning in medication adherence of children and adolescents with HIV infection. J Pediatr Psychol. 2009 Mar;34(2):164-75. doi: 10.1093/jpepsy/jsn068. Epub 2008 Jul 22.
- Foster C, Lyall EG. Children with HIV: improved mortality and morbidity with combination antiretroviral therapy. Curr Opin Infect Dis. 2005 Jun;18(3):253-9. doi: 10.1097/01.qco.0000168387.24142.cf.
- Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, Collier AC, Hirsch MS, Tebas P, Adams EM, Wheat LJ, Goodwin D, Schnittman S, Holohan MK, Richman DD; ACTG 5025 Study Group. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS. 2001 Jul 27;15(11):1379-88. doi: 10.1097/00002030-200107270-00007.
- Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, Brun SC, Sylte J, Richards B, Bernstein B, Rode R, Sun E. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in protease inhibitor-experienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. Antivir Ther. 2002 Sep;7(3):165-74.
- Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, Calarota S, Dornadula G, Zhang H, Malin A, Sullivan J, Xu Y, DeSimone J, Babinchak T, Stern J, Cavert W, Haase A, Pomerantz RJ. Intensification and stimulation therapy for human immunodeficiency virus type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2002 Nov 15;186(10):1403-11. doi: 10.1086/344357. Epub 2002 Oct 29.
- Robbins BL, Capparelli EV, Chadwick EG, Yogev R, Serchuck L, Worrell C, Smith ME, Alvero C, Fenton T, Heckman B, Pelton SI, Aldrovandi G, Borkowsky W, Rodman J, Havens PL; PACTG 1038 Team. Pharmacokinetics of high-dose lopinavir-ritonavir with and without saquinavir or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors in human immunodeficiency virus-infected pediatric and adolescent patients previously treated with protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Sep;52(9):3276-83. doi: 10.1128/AAC.00224-08. Epub 2008 Jul 14.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Infecciones transmitidas por la sangre
- Enfermedades contagiosas
- Enfermedades De Transmisión Sexual Virales
- Enfermedades de transmisión sexual
- Infecciones por lentivirus
- Infecciones por retroviridae
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infecciones por VIH
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Inhibidores de la proteasa
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Inhibidores de la proteasa del VIH
- Inhibidores de la proteasa viral
- Ritonavir
- Lopinavir
- Saquinavir
Otros números de identificación del estudio
- P1038
- 10045 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- PACTG P1038
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