Fase I/II de la combinación oral de vorinostat con erlotinib en pacientes con NSCLC con mutaciones de EGFR con DP después de erlotinib.
Ensayo secuencial de fase I/II de vorinostat oral en combinación con erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico con progresión de la enfermedad después del tratamiento con erlotinib
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
MUESTRA:
Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de NSCLC en estadio IIIB o IV, con tratamiento previo con erlotinib. En el estudio de fase I, el número máximo esperado de pacientes será dieciocho. En la fase II se incluirán en el estudio treinta y dos pacientes elegibles. El período de inscripción será de aproximadamente 1,5 años. Todos los pacientes serán tratados con el régimen de Erlotinib y Vorinostat. Los hospitales participantes serán los del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (SLCG).
Para la parte de la fase I, habrá 3 sedes: Dra. Noemí Reguart y Dr. Rafael Rosell, Institut Catala d'Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona (Barcelona, España), Dr. Felip Cardenal, Institut Catalan d' oncología. Centre Sanitari i Universitari de Bellvitge (CSUB), Hospitalet de Llobregat (Barcelona, España) y Dr. Lola Isla, Hospital Clinico Lozano Blesa, (Zaragoza, España) Para la parte de la fase II, 10 hospitales (sumando 7 a los 3 primeros) del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (SLCG). Los hospitales se incluirán durante el estudio de fase I.
OBJETIVOS E HIPÓTESIS Primera Fase I
(1) Determinar la MTD de vorinostat oral en combinación con erlotinib y garantizar que este tratamiento sea lo suficientemente seguro y tolerable para permitir estudios adicionales.
Fase II (1) Determinar el porcentaje de pacientes libres de progresión a las 12 semanas. Hipótesis: Consideramos que el tratamiento fue efectivo si obtuvimos un porcentaje de pacientes libres de progresión a las 12 semanas superior al 60%.
Secundario
(1) Determinar la CBR (tasa de beneficio clínico), la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión, el tiempo hasta la respuesta, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión en pacientes tratados con vorinostat y erlotinib en combinación.
Hipótesis: CBR debe ser de al menos 25% e incluirá enfermedad estable durante al menos 3 meses y respuesta RECIST objetiva durante al menos 4 semanas.
Criterios de valoración exploratorios
Análisis molecular:
Objetivo principal: análisis de mutaciones de EGFR (en los exones 19, 20 y 21) en muestras de suero al inicio (antes del tratamiento), a los tres meses de tratamiento y al final del tratamiento.
Objetivos secundarios: análisis retrospectivo de marcadores moleculares potencialmente relacionados con la sensibilidad a fármacos, como la expresión de la proteína E-caterina, los niveles séricos de tiorredoxina; Hsp70; metilación de 14-3-3r y CHFR.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Barcelona, España, 08036
- Hospital Clinic
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Barcelona, España, 08025
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, España, 08028
- Instituto Universitario Dexeus
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Barcelona, España, 08907
- Institut Catalá d'Oncologia, Centre Sanitari i Universitari de Bellvitge (CSUB)
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Barcelona, España, 08916
- Institut Catalá d'Oncología, Hospital Germans Trias i Pujol
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Madrid, España, 28046
- Hospital La Paz
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Valencia, España, 46010
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Zaragoza, España, 50009
- Hospital Clinico Lozano Blesa
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- NSCLC confirmado histológicamente
- Diagnóstico de estadio avanzado IIIB con derrame pleural o NSCLC IV
- Progresión previa de la enfermedad después de ≥ 3 meses de tratamiento con erlotinib. Debe tolerar la dosis de erlotinib de 150 mg diarios durante el mes anterior.
- Haber demostrado mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el exón 19 o el exón 21 (mutaciones en el exón 19 caracterizadas por deleciones en marco (747-750) y mutaciones en el exón 21 que resultan en sustituciones L858R).
- Al menos 18 años.
- Enfermedad medible definida por la presencia de al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión utilizando las pautas RECIST.
- Al menos 4 semanas de cualquier cirugía mayor previa o radioterapia y haberse recuperado adecuadamente de las toxicidades y/o complicaciones
- Estado funcional ECOG 0 a 2
- Función adecuada de la médula ósea sin el uso actual de factores estimulantes de colonias.
- Función de coagulación adecuada.
- Función hepática adecuada
- Función renal adecuada
- Mujer premenopáusica no esterilizada, se debe realizar una prueba de embarazo y la paciente debe aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera. Los pacientes varones deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado.
- Disponible para análisis periódicos de muestras de sangre, evaluaciones relacionadas con el estudio 15. El paciente tiene la capacidad de comprender y está dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado.
16. El paciente puede leer, comprender y completar los cuestionarios del estudio.
Criterio de exclusión:
- El paciente ha sido tratado con cualquier agente en investigación para cualquier indicación dentro de las 4 semanas del tratamiento del estudio.
- Paciente tratado previamente con Vorinostat o cualquier otro inhibidor de HDAC por cualquier indicación en los 30 días previos.
- El paciente tiene antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia al erlotinib.
- El paciente tiene una infección activa o ha recibido antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos durante 2 semanas.
- Paciente con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central con o sin tratamiento con corticoides.
- Incapacidad para tomar y/o tolerar medicamentos orales.
- El paciente tiene infección activa conocida por hepatitis B o C, (VIH) malignidad relacionada con el VIH.
- Embarazada o amamantando.
- Paciente con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, cirugía
- Paciente con enfermedad subyacente no controlada o circunstancias que puedan limitar el cumplimiento del estudio.
- Antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel no melanoma inactivo y/o carcinoma in situ del cuello uterino u otro tumor sólido tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 5 años antes de la inscripción en el estudio.
- El paciente ha tomado medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que influyen en el CYP3A4 que no se pueden suspender antes del día 1 de dosificación y se retienen durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vorinostat más erlotinib
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Fase I: Nivel de dosis 1: 300 mg V d1-7 cada 21 días más 100 mg E diarios Nivel de dosis 2: 400 mg V d1-7 cada 21 días más 100 mg E diarios Nivel de dosis 2b: 300 mg V d1-7 y 15-21 cada 28 días más 100 mg E diarios Nivel de dosis 3: 400 mg V d1-7 y 15-21 cada 28 días más 150 mg E diarios Fase II: Nivel de dosis 3: 400 mg V d1-7 y 15-21 cada 28 días más 150 mg E diarios
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de supervivencia libre de progresión a las 12 semanas
Periodo de tiempo: Desde la fecha del primer día de tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero, evaluado hasta 12 semanas
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La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo desde el primer tratamiento hasta la progresión o la muerte por cualquier causa.
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Desde la fecha del primer día de tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero, evaluado hasta 12 semanas
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Dosis máxima tolerada (MTD) de vorinostat oral Fase I
Periodo de tiempo: Hasta 24 semanas para cada cohorte de dosificación
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En la fase I, se utilizó un método clásico de escalada de dosis 3 + 3 con 3 pacientes tratados inicialmente en cada nivel de dosis.
MTD se determinó mediante la prueba de cohortes de escalada de dosis: dosis completa continua de erlotinib 150 mg por vía oral (P.O.) en una administración diaria (QD) y dosis crecientes de Vorinostat P.O. A tres niveles de dosis: 300 mg QD 7 días cada 21 días, 400 mg QD 7 días cada 21 días y 400 mg QD, 7 días cada dos semanas.
MTD refleja la dosis más alta de fármaco que no causó una toxicidad limitante de la dosis (DLT) en menos de o igual a 1 de cada 6 pacientes.
Los DLT se definieron como cualquier criterio de terminología común relacionada con Vorinostat para eventos adversos versión 3.0 (CTCAE 3.0) Grado 3 o 4 eventos adversos.
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Hasta 24 semanas para cada cohorte de dosificación
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inclusión del estudio hasta el final del seguimiento, hasta 36 meses.
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La supervivencia general se definió como el tiempo desde la inclusión del estudio hasta la muerte
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Desde la fecha de inclusión del estudio hasta el final del seguimiento, hasta 36 meses.
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Tiempo de progresión
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta el final del seguimiento, hasta 36 meses.
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El tiempo de progresión se ha definido como el tiempo que transcurre, en meses, desde que el paciente comienza al tratamiento del estudio hasta que el paciente progresa o muere por la enfermedad, lo primero que ocurre.
La progresión se define utilizando criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (Recist v1.0), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, o un aumento medible en una lesión no objetivo, o la aparición de nuevas lesiones
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Desde la fecha de aleatorización hasta el final del seguimiento, hasta 36 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Teresa Moran, MD, Medical Oncology Service. Institut Catala d'Oncologia- ICO. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona - Barcelona (Spain)
- Silla de estudio: Dolores Isla, MD, Medical Oncology Service. Hospital Clinico Lozano Blesa. Zaragoza. Spain
- Silla de estudio: Felip Cardenal, MD, Institut Catala d'Oncologia. Centre Sanitari i Universitari de Bellvitge (CSUB). Hospitalet de Llobregat (Barcelona). Spain
- Silla de estudio: Bertomeu Massutti, MD, Medical Oncology Service. General Hospital. Alicante. Spain
- Silla de estudio: Rafael Rosell, MD, Medical Oncology Service. Institut Catala d'Oncologia- ICO. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona - Barcelona (Spain)
- Silla de estudio: Noemi Reguart, MD, Medical Oncology Service. Hospital Clinic - Barcelona (Spain)
- Investigador principal: Amelia Insa, MD, Medical Oncology Service. Hospital Clínico Universitario - Valencia (Spain)
- Investigador principal: Cinta Pallarés, MD, Medical Oncology Service. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau - Barcelona (Spain)
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades de las vías respiratorias
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- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Inhibidores de tirosina quinasa
- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Clorhidrato de erlotinib
- Vorinostat
Otros números de identificación del estudio
- TARZO
- 2007-003646-15 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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