La mejor asociación farmacológica prometedora con azacitidina en síndromes mielodisplásicos de mayor riesgo (AZA-PLUS)
Ensayo aleatorizado de fase II que busca la asociación farmacológica más prometedora con azacitidina en síndromes mielodisplásicos de mayor riesgo
Para mejorar el beneficio de supervivencia general observado con AZA en SMD de alto riesgo, se debe probar su combinación con otros fármacos activos en SMD.
Entre los fármacos que han demostrado ser activos como agente único en SMD y que tienen actividad preclínica potencial aditiva o sinérgica con AZA se encuentran los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), incluidos el ácido valproico, la lenalidomida y la idarubicina. Ya se han realizado o se están realizando estudios de fase I que combinan esos agentes con agentes desmetilantes, mostrando un perfil de toxicidad bajo y respuestas significativas en SMD de alto riesgo. En este ensayo aleatorizado de fase II, queremos identificar la combinación más prometedora de azacitidina y otro fármaco (entre 3 fármacos: ácido valproico, lenalidomida e idarubicina) en SMD de mayor riesgo, en comparación con azacitidina sola. Es de destacar que, en función de la eficacia y la toxicidad, se pueden suspender una o varias combinaciones, y otras, previamente probadas en ensayos de fase I, incluidas después de la modificación del protocolo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El objetivo principal de este ensayo aleatorizado de fase II es identificar, entre 3 combinaciones de azacitidina y otro fármaco evaluados simultáneamente, la(s) combinación(es) más prometedora(s) para el tratamiento de SMD de mayor riesgo (IPSS Int-2 y High) en comparación con azacitidina sola. . Los 3 fármacos probados en combinación con azacitidina son: ácido valproico, lenalidomida e idarubicina.
El objetivo de este ensayo es identificar, en una situación en la que existen varios fármacos potencialmente interesantes probados en combinación con AZA, la(s) combinación(es) más prometedora(s) en función de la eficacia en comparación con la azacitidina sola, en base a un diseño de dos etapas que permite una evaluación formal. comparación de eficacia entre los grupos de tratamiento en investigación K=3 y el grupo de control.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bobigny, Francia, 93009
- Avicenne Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- edad>=18 años
- Debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
- Diagnóstico documentado de MDS, incluido AREB-t según la clasificación FAB o CMML (con leucocitos < 13 000/mm3) que cumpla con los criterios del IPSS para riesgo intermedio-2 o alto.
- Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante toda la duración del estudio.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento con AZA o Decitabina en los 6 meses previos
- Tratamiento previo con algún inhibidor de HDAC (Valproato de sodio, Vorinostat, depsipéptido ou NSC-630176, MS 275, LAQ-824, PXD-101, LBH589, MGCD0103, CRA024781, etc). Si se usó valproato de sodio (Depakine®) para las convulsiones, se requiere un período de lavado de al menos 30 días y se debe realizar un tratamiento de reemplazo adecuado.
- Tratamiento en curso con corticoides superior a 30 mg de prednisona al día. Se requiere un período de lavado de al menos 7 días.
- infección por VIH
- Creatinina > 1,5 LSN
- AST sérica o ALT > 3,0 x límite superior de lo normal (ULN)
- Bilirrubina sérica total > 1,5 mg/dl (excepto hiperbilirrubinemia no conjugada por enfermedad de Gilbert o secundaria a SMD).
- neuropatía ≥ grado 2
- Historia previa de leucemia mieloblástica aguda (con blastos medulares >30%)
- Antecedentes previos de alotrasplante de células madre
- Contraindicaciones de las antraciclinas: miocardiopatía, infección no controlada, insuficiencia renal o hepática grave; asociado con la vacuna contra la fiebre amarilla
- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes de Vidaza®, de valproato, de divalproato, de valpromida, de lenalidomida, de talidomida, de idarrubicina y/o antraciclinas
- Pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva grave, enfermedad cardíaca o pulmonar clínicamente inestable
- Toda hepatitis o hepatitis grave personal o familiar conocida, particularmente debida a fármacos
- Depresión con tendencia suicida
- Uso de MILLEPERTUIS, mefloquina
- Sin seguro médico en el sistema de salud francés
- Historial previo de malignidad distinta de MDS (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino o mama) a menos que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años.
- Hembras gestantes o lactantes
- Elegibilidad para el alotrasplante de células madre
- estado general muy alterado, con estado funcional de la OMS de 4, o esperanza de vida de menos de 6 meses
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Azacitidina sola
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6 ciclos de azacitidina 75 mg/m2 por vía subcutánea al día durante 7 días, cada 4 semanas El primer ciclo se iniciará el día 1 independientemente del hemograma.
Los cursos posteriores se programarán cada 4 semanas.
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Experimental: Azacitidina +Ácido valproico
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6 ciclos de Azacitidina 75 mg/m2 por vía subcutánea al día durante 7 días, cada 4 semanas Se administrará Ácido Valproico (Depakine-Chrono®) (VPA) concomitantemente durante un mínimo de 6 ciclos. - En pacientes de 60 años o menos: VPA (25 mg/kg dos veces al día, es decir, 50 mg/kg/d) administrados por vía oral, diariamente durante 7 días (días 1-7) - En pacientes mayores de 60 años: VPA (17,5 mg/kg dos veces al día, es decir, 35 mg/Kg/d) administrado por vía oral diariamente durante 7 días (días 1-7) |
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Experimental: Azacitidina + Lenalidomida
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6 ciclos de azacitidina 75 mg/m2 por vía subcutánea al día durante 7 días, cada 4 semanas Lenalidomida (Revlimid®) se administrará una vez al día por vía oral como programa continuo iniciado el día 1 de azacitidina. Los pacientes recibirán Lenalidomida 10 mg/d, durante 14 días (D1 a D14) |
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Experimental: Azacitidina + Idarubicina
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La azacitidina (Vidaza®) se administrará de manera similar al grupo 1 expuesto anteriormente.
La idarubicina (Zavedos®) como solución reconstituida se administrará lentamente por vía intravenosa durante 60 minutos a 10 mg/m² de superficie corporal el día 8 de azacitidina o el día 10 si se administró azacitidina de acuerdo con (5-2-2 régimen)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Remisión, completa, parcial o medular después de 6 ciclos
Periodo de tiempo: 6 meses
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Logro de la remisión, completa, parcial o medular, según los criterios IWG 200639 (ver sección 10 a continuación) después de 6 ciclos
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 3 años
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3 años
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Enfermedad estable con mejoría hematológica
Periodo de tiempo: 3 y 6 meses
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Consecución de enfermedad estable con mejoría hematológica (HI), según criterios IWG 2006 tras 3 y 6 ciclos
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3 y 6 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: dentro de 3 años
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Duración de la respuesta
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dentro de 3 años
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Progresión a leucemia mieloide aguda
Periodo de tiempo: 3 años
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3 años
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Número de eventos adversos
Periodo de tiempo: 3 años
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Número de eventos adversos
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Pierre Fenaux, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Condiciones precancerosas
- Síndromes mielodisplásicos
- Preleucemia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Depresores del sistema nervioso central
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Agentes GABA
- Anticonvulsivos
- Agentes antimaníacos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Lenalidomida
- Ácido valproico
- Azacitidina
- Idarubicina
Otros números de identificación del estudio
- P081225
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