Olaparib y radioterapia en cáncer de cabeza y cuello
Ensayo de aumento de la dosis de olaparib en pacientes tratadas con radioterapia para el carcinoma de células escamosas de laringe en estadio II-III y en estadio II-III VPH negativo de orofaringe de células escamosas
La radioterapia normofraccionada acelerada es el tratamiento de elección en el carcinoma de células escamosas (CCE) de laringe y orofaringe en estadios II-III. Sin embargo, del 20 al 30 % de los pacientes con CCE de laringe y VPH de orofaringe en estadio II-III desarrollan una progresión de la enfermedad, principalmente debido a la falta de control locorregional. Los radiosensibilizadores como el cisplatino y el cetuximab se agregan a la radioterapia en las etapas más avanzadas del cáncer de cabeza y cuello (H&N). Estos radiosensibilizadores mejoran el control locorregional y la supervivencia global. Desafortunadamente, como estos radiosensibilizadores, especialmente el cisplatino, también intensifican la dosis de radiación en los tejidos normales, también aumentan significativamente la toxicidad. Agregar un agente radiosensibilizador más específico del tumor podría mejorar el control locorregional y la supervivencia general sin aumentar significativamente la toxicidad.
La radioterapia mata las células tumorales al inducir daños en el ADN. La eficacia de la radioterapia está limitada por la capacidad de las células tumorales para reparar este daño en el ADN. La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es una enzima esencial en la reparación por escisión de bases y en la reparación de roturas de ADN de una sola hebra, lesiones de ADN que surgen del tratamiento con radiación. La inhibición de PARP y, en consecuencia, la inhibición de la reparación del ADN facilitada por PARP mejora la actividad antitumoral de la radioterapia, como se muestra en estudios preclínicos que incluyen estudios de xenoinjertos de cabeza y cuello. Se cree que esta radiosensibilización depende de la proliferación y es más pronunciada en células deficientes en recombinación homóloga (HR), lo que brinda una oportunidad para la orientación específica del tumor. Los análisis genéticos sugieren que la deficiencia de HR se encuentra comúnmente en H&N SCC: se ha informado pérdida de ATM en el 60 % de las biopsias humanas de H&N SCC y se informaron defectos de FANC-F en el 15-21 % de las biopsias y líneas celulares humanas de H&N SCC.
La eficacia de la radioterapia también está limitada por la hipoxia tumoral, ya que la hipoxia tumoral produce radiorresistencia. Algunos compuestos inhibidores de PARP aumentan la perfusión tumoral en modelos de xenoinjertos, lo que reduce la hipoxia y sensibiliza específicamente a las células tumorales a la radioterapia. La hipoxia se encuentra comúnmente en H&N SCC y una fracción hipóxica alta antes del tratamiento en los tumores H&N SCC se asocia con un peor resultado. La alta prevalencia de hipoxia y deficiencias de recursos humanos en H&N SCC respalda el concepto de radiosensibilización específica del tumor mediante la inhibición de PARP en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.
Olaparib es un potente inhibidor de PARP desarrollado como fármaco anticancerígeno para tumores con defectos de RH y como intensificador de dosis para quimioterapia y radioterapia. En humanos, olaparib tiene un perfil de toxicidad bajo como agente único, con una toxicidad creciente en la médula ósea cuando se combina con quimioterapia. Se espera que la combinación de olaparib y radioterapia para H&N SCC mejore el control locorregional y, por lo tanto, la supervivencia general. Sin embargo, este tratamiento combinado nunca antes se había probado en humanos. El propósito de este estudio es determinar la seguridad y la tolerabilidad de la radioterapia para el SCC laríngeo en estadio II-III y orofaríngeo VPH negativo en estadio II-III con olaparib concurrente.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amsterdam, Países Bajos, 1066 CX
- The Netherlands Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- ≥18 años de edad
- Carcinoma de células escamosas de laringe en estadio II-III confirmado histológicamente (T2N0M0 o T1-2N1M0 o T3N0-1M0) o carcinoma de células escamosas de orofaringe en estadio II-III confirmado histológicamente (T1-2N1M0 o T3N0-1M0)
- En caso de carcinoma orofaríngeo: estado de VPH del tumor negativo
- Rendimiento de la OMS 0-1
- Esperanza de vida de al menos 6 meses.
Funciones hematológicas, renales y hepáticas adecuadas
- Hemoglobina ≥ 6,2 mmol/l
- Leucocitos 3,0 x 10E9/l
- Recuento absoluto de neutrófilos 1,5x10E9/l
- Recuento de plaquetas 100 x 10E9/l
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL
- ASAT/ALAT ≤ 2,5 x UNL
- Aclaramiento de creatinina 50 ml/min; medido usando una muestra de orina de 24 horas o calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault
Evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 21 días del tratamiento del estudio. No potencial fértil o posmenopáusica se define como:
- Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
- Niveles de LH y FSH en rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
- Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
- Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
- Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
- Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar practicar dos métodos anticonceptivos eficaces aprobados médicamente durante el ensayo y 3 meses después.
- Consentimiento informado por escrito firmado.
Criterio de exclusión:
- Pacientes elegibles para quimiorradioterapia concurrente en lugar de radioterapia sola
- Neoplasia maligna activa concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma localizado, o carcinoma in situ del cuello uterino (a menos que el tratamiento definitivo se haya completado 3 años o más antes del ingreso al estudio y la paciente haya permanecido libre de enfermedad)
- Terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, radioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia o el uso de otros agentes en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia (o un período más largo según las características definidas de los agentes utilizados, por ejemplo, 6 semanas para mitomicina o nitrosourea) . Los pacientes pueden continuar con el uso de agonistas de LHRH para el cáncer; bisfosfonatos para enfermedades óseas y corticosteroides.
- Cirugía mayor dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Participación en otro ensayo con fármaco en investigación o modalidad de tratamiento
- Trastornos gastrointestinales que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio o pacientes que no pueden tomar medicación oral.
- Alimentación por sonda antes del inicio del tratamiento.
- Radioterapia previa en la región de cabeza y cuello.
- Transfusión de sangre en las cuatro semanas anteriores al ingreso al estudio
- Toxicidades persistentes (CTC ≥ grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia previa contra el cáncer
- Intervalo QT >470 ms
Enfermedad cardiovascular significativa definida por:
- Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva definida como NYHA clase III
- Antecedentes de angina de pecho inestable o infarto de miocardio hasta 3 meses antes del ingreso al ensayo;
- Presencia de enfermedad valvular cardíaca grave
- Presencia de una arritmia ventricular que requiera tratamiento;
- Hipertensión no controlada
Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a:
- enfermedad sistémica no maligna
- infección activa no controlada que requiere antibióticos parenterales
un trastorno médico grave y descontrolado; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a:
- trastorno convulsivo mayor no controlado
- compresión inestable de la médula espinal
- síndrome de la vena cava superior
- enfermedad pulmonar bilateral extensa en TCAR
- cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
- Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.
- Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral.
- Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, Hepatitis B o C)
- Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o características sugestivas de MDS/AML en frotis de sangre periférica.
Medicaciones concomitantes:
- Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib
Pacientes que reciben las siguientes clases de inhibidores de CYP3A4 (consulte el párrafo 6.4.2 para conocer las pautas y los períodos de lavado)
- Antifúngicos azólicos
- antibióticos macrólidos
- Inhibidores de la proteasa
- mujeres lactantes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: radioterapia y olaparib
La radioterapia se administrará con fraccionamiento acelerado siguiendo el esquema DAHANCA Olaparib: escalada de dosis
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El tumor primario y los ganglios linfáticos recibirán 35 fracciones de 2 Gy, lo que dará como resultado una dosis total de 70 Gy.
Los campos electivos recibirán 35 fracciones de 1,55 Gy que dan como resultado una dosis total de 54,25 Gy en caso de que se use una técnica SIB, o 23 fracciones de 2 Gy que dan como resultado una dosis total de 46 Gy en caso de que se use una técnica de refuerzo secuencial.
La dosis física total prescrita más alta para los campos electivos en un plan de RT basado en la técnica SIB compensa la dosis más baja por fracción y da como resultado una dosis efectiva biológica igual en comparación con una técnica de refuerzo secuencial.
Los niveles de dosis predefinidos de olaparib son 25 mg QD, 25, 50, 100, 200 y 300 mg BID
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: 1 año
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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toxicidad aguda
Periodo de tiempo: hasta 3 meses después del tratamiento
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gravedad, duración y relación con el tratamiento de todos los eventos adversos según CTCAE versión 4.03
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hasta 3 meses después del tratamiento
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toxicidad tardía
Periodo de tiempo: 3 meses hasta 2 años después del tratamiento
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gravedad, duración y relación con el tratamiento de eventos adversos posible, probable o definitivamente relacionados según CTCAE versión 4.03
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3 meses hasta 2 años después del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marcel Verheij, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias Otorrinolaringológicas
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- Neoplasias De Células Escamosas
- Enfermedades de la laringe
- Neoplasias de Cabeza y Cuello
- Carcinoma
- Carcinoma De Células Escamosas
- Neoplasias Laríngeas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
- Olaparib
Otros números de identificación del estudio
- N13ORH
- 2011-002963-79 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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