Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Олапариб и лучевая терапия при раке головы и шеи

6 ноября 2023 г. обновлено: The Netherlands Cancer Institute

Испытание увеличения дозы олапариба у пациентов, получавших лучевую терапию по поводу II-III стадии гортани и стадии II-III ВПЧ-негативной орофарингеальной плоскоклеточной карциномы

Ускоренная нормофракционная лучевая терапия является методом выбора при плоскоклеточном раке гортани и ротоглотки II-III стадии (SCC). Тем не менее, у двадцати-тридцати процентов пациентов с ларингеальным и ВПЧ-отрицательным раком глотки стадии II-III развивается прогрессирование заболевания, в основном из-за отсутствия локорегионарного контроля. Радиосенсибилизаторы, такие как цисплатин и цетуксимаб, добавляются к лучевой терапии на более поздних стадиях рака головы и шеи (H&N). Эти радиосенсибилизаторы улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. К сожалению, поскольку эти радиосенсибилизаторы, особенно цисплатин, также усиливают дозу облучения в нормальных тканях, они также значительно повышают токсичность. Добавление более специфичного для опухоли радиосенсибилизирующего агента могло бы улучшить местно-региональный контроль и общую выживаемость без значительного повышения токсичности.

Лучевая терапия убивает опухолевые клетки, вызывая повреждение ДНК. Эффективность лучевой терапии ограничена способностью опухолевых клеток восстанавливать это повреждение ДНК. Поли(АДФ-рибоза)полимераза (PARP) является важным ферментом для эксцизионной репарации оснований и репарации одноцепочечных разрывов ДНК, повреждений ДНК, возникающих в результате лучевой терапии. Ингибирование PARP и, следовательно, ингибирование репарации ДНК с помощью PARP усиливает противоопухолевую активность лучевой терапии, как показано в доклинических исследованиях, включая исследования ксенотрансплантатов головы и шеи. Считается, что эта радиосенсибилизация зависит от пролиферации и более выражена в клетках с дефицитом гомологичной рекомбинации (HR), что дает возможность для специфичного нацеливания на опухоль. Генетический анализ предполагает, что дефицит HR обычно обнаруживается при H&N SCC: потеря ATM была зарегистрирована в 60% биопсий H&N SCC человека, а дефекты FANC-F были зарегистрированы в 15-21% биопсий H&N SCC человека и клеточных линий.

Эффективность лучевой терапии также ограничивается гипоксией опухоли, поскольку гипоксия опухоли приводит к радиорезистентности. Некоторые соединения, ингибирующие PARP, увеличивают перфузию опухоли в моделях ксенотрансплантата, тем самым уменьшая гипоксию и специфически повышая чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии. Гипоксия обычно обнаруживается при H&N SCC, а высокая доля гипоксии до лечения в опухолях H&N SCC связана с худшим исходом. Высокая распространенность как гипоксии, так и дефицита ЧСС при H&N SCC поддерживает концепцию опухолеспецифической радиосенсибилизации за счет ингибирования PARP у пациентов с раком головы и шеи.

Олапариб является мощным ингибитором PARP, разработанным в качестве противоракового препарата для опухолей с дефектом HR и в качестве усилителя дозы для химио- и лучевой терапии. У людей олапариб имеет низкий профиль токсичности в качестве монотерапии, с усилением токсичности костного мозга в сочетании с химиотерапией. Ожидается, что комбинация олапариба и лучевой терапии при плоскоклеточном раке H&N улучшит локорегиональный контроль и, таким образом, общую выживаемость. Однако это комбинированное лечение никогда ранее не тестировалось на людях. Целью данного исследования является определение безопасности и переносимости лучевой терапии ларингеального рака II-III стадии и стадии II-III ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака ротоглотки с одновременным применением олапариба.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • ≥18 лет
  • Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак гортани II-III стадии (T2N0M0 или T1-2N1M0 или T3N0-1M0) или гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак ротоглотки II-III стадии (T1-2N1M0 или T3N0-1M0)
  • В случае орофарингеальной карциномы: ВПЧ-статус опухоли отрицательный.
  • Результаты ВОЗ 0-1
  • Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев

  • Адекватные гематологические, почечные и печеночные функции

    • Гемоглобин ≥ 6,2 ммоль/л
    • Лейкоциты 3,0 х 10Е9/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов 1,5х10Е9/л
    • Количество тромбоцитов 100 x 10E9/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x UNL
    • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x UNL
    • Клиренс креатинина 50 мл/мин; измеряется с использованием 24-часовой пробы мочи или рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта

  • Доказательства недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 21 дня исследуемого лечения. Недетородный потенциал или постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Пациенты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на применение двух эффективных одобренных с медицинской точки зрения методов контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после него.
  • Подписанное письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

  • Пациенты, которым показана одновременная химиолучевая терапия, а не только лучевая терапия
  • Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от локализованного немеланомного рака кожи или рака in situ шейки матки (если радикальное лечение не было завершено за 3 или более лет до включения в исследование и у пациентки не было заболевания)
  • Противораковая терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию или использование других исследуемых агентов в течение 3 недель до начала терапии (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов, например, 6 недель для митомицина или нитрозомочевины) . Пациенты могут продолжать использовать агонисты ЛГРГ для лечения рака; бисфосфонаты при заболеваниях костей и кортикостероиды.
  • Серьезная операция в течение двух недель после начала исследуемого лечения.
  • Участие в другом испытании с исследуемым препаратом или методом лечения
  • Желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, или пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты.
  • Зондовое питание до начала лечения.
  • Предшествующая лучевая терапия области головы и шеи.
  • Переливание крови за четыре недели до включения в исследование
  • Стойкая токсичность (CTC ≥ 2 степени), за исключением алопеции, вызванной предшествующей противораковой терапией.
  • QT-интервал >470 мс

  • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое по:

    • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе определяется как класс III по NYHA.
    • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе за 3 месяца до включения в исследование;
    • Наличие тяжелых клапанных пороков сердца
    • Наличие желудочковой аритмии, требующей лечения;
    • Неконтролируемая гипертензия

  • Пациенты считали низкий медицинский риск из-за:

    • доброкачественное системное заболевание
    • активная, неконтролируемая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков

    • серьезное, неконтролируемое заболевание; примеры включают, но не ограничиваются:

      • неконтролируемое большое судорожное расстройство
      • нестабильная компрессия спинного мозга
      • синдром верхней полой вены
      • обширное двустороннее заболевание легких на КТВР
      • любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия.
  • Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
  • Пациенты, которые, как известно, серологически положительны на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и получают противовирусную терапию.
  • Пациенты с известным активным заболеванием печени (т. гепатит В или С)
  • Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или признаками, свидетельствующими о МДС/ОМЛ в мазке периферической крови.

  • Сопутствующие препараты:

    • Любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб

    • Пациенты, получающие следующие классы ингибиторов CYP3A4 (см. рекомендации и периоды вымывания в параграфе 6.4.2)

      • Азольные противогрибковые препараты
      • Макролидные антибиотики
      • Ингибиторы протеазы
  • Кормящие женщины

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: лучевая терапия и олапариб
Лучевая терапия будет проводиться с ускоренным фракционированием в соответствии с графиком DAHANCA Олапариб: повышение дозы
Радиация: лучевая терапия
Первичная опухоль и лимфатические узлы получат 35 фракций по 2 Гр, в результате чего общая доза составит 70 Гр. Избирательные поля будут получать 35 фракций по 1,55 Гр, что дает общую дозу 54,25 Гр в случае использования метода SIB, или 23 фракции по 2 Гр, что дает общую дозу 46 Гр в случае использования метода последовательного усиления. Более высокая общая предписанная физическая доза на факультативные поля в плане ЛТ, основанном на методе SIB, компенсирует более низкую дозу на фракцию и приводит к равной биологической эффективной дозе по сравнению с методом последовательного усиления.
Лекарство: Олапариб
Предустановленные уровни доз олапариба: 25 мг QD, 25, 50, 100, 200 и 300 мг BID.
Другие имена:
  • AZD2281
  • КУ-0059436

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота дозолимитирующей токсичности
Временное ограничение: 1 год
  • Зависимость от переливания крови, судя по PI, если у пациента нет прогрессирующего заболевания
  • Разработка MDS/AML
  • Дисфагия ≥ 4 степени
  • Кровоизлияние ≥ 3 степени, аспирация, атрофия кожи, тризм, остеорадионекроз, лучевой дерматит, пневмонит
  • свищ ≥ 2 степени, миелит
  • Язва слизистой оболочки ≥ 2 степени проявляется через ≥ 6 месяцев после окончания лечения
  • Фиброз, ограничивающий подвижность сустава или отверстия (например, рот) и/или ограничение самообслуживания ADL
  • Только у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки: стеноз гортани ≥ 3 степени
  • Любая другая (не)гематологическая токсичность, которая, по мнению исследователя, рассматривается как DLT; исключая усталость
1 год

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Острая токсичность
Временное ограничение: до 3 месяцев после лечения
тяжесть, продолжительность и связь с лечением всех нежелательных явлений в соответствии с CTCAE версии 4.03
до 3 месяцев после лечения
поздняя токсичность
Временное ограничение: От 3 месяцев до 2 лет после лечения
тяжесть, продолжительность и связь с лечением возможно, вероятно или определенно связанных нежелательных явлений в соответствии с CTCAE версии 4.03
От 3 месяцев до 2 лет после лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The Netherlands Cancer Institute

Соавторы

AstraZeneca

Следователи

  • Главный следователь: Marcel Verheij, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

24 сентября 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

14 января 2020 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 января 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 августа 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 августа 2014 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

1 сентября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 ноября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 ноября 2023 г.

Последняя проверка

1 ноября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • N13ORH
  • 2011-002963-79 (Номер EudraCT)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться