- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02229656
Olaparibe e Radioterapia no Câncer de Cabeça e Pescoço
Estudo de escalonamento de dose de olaparibe em pacientes tratados com radioterapia para carcinoma de células escamosas de orofaringe estágio II-III e estágio II-III HPV-negativo
A radioterapia acelerada e normofracionada é o tratamento de escolha no carcinoma espinocelular (CEC) de laringe e orofaringe estágio II-III. No entanto, 20 a 30% dos pacientes com CEC laríngeo estágio II-III e orofaríngeo negativo para HPV evoluem com progressão da doença, principalmente devido à falta de controle locorregional. Radiossensibilizadores como cisplatina e cetuximabe são adicionados à radioterapia em estágio mais avançado do câncer de cabeça e pescoço (H&N). Esses radiossensibilizadores melhoram o controle locorregional e a sobrevida global. Infelizmente, como esses radiossensibilizadores, principalmente a cisplatina, também intensificam a dose de radiação em tecidos normais, eles também aumentam significativamente a toxicidade. A adição de um agente radiossensibilizador mais específico do tumor pode melhorar o controle loco-regional e a sobrevida global sem aumentar significativamente a toxicidade.
A radioterapia mata as células tumorais induzindo danos ao DNA. A eficácia da radioterapia é limitada pela capacidade das células tumorais de reparar esse dano ao DNA. A poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) é uma enzima essencial no reparo por excisão de base e reparo de DNA de quebra de fita simples, lesões de DNA decorrentes do tratamento com radiação. A inibição de PARP e, conseqüentemente, a inibição do reparo de DNA facilitado por PARP aumenta a atividade antitumoral da radioterapia, conforme demonstrado em estudos pré-clínicos, incluindo estudos de xenoenxerto de cabeça e pescoço. Pensa-se que esta radiossensibilização seja dependente da proliferação e é mais pronunciada em células deficientes de recombinação homóloga (HR), proporcionando uma oportunidade para o direcionamento específico do tumor. Análises genéticas sugerem que a deficiência de RH é comumente encontrada em H&N SCC: perda de ATM foi relatada em 60% das biópsias de H&N SCC e defeitos de FANC-F foram relatados em 15-21% das biópsias de H&N SCC e linhas celulares.
A eficácia da radioterapia também é limitada pela hipóxia tumoral, pois a hipóxia tumoral resulta em radiorresistência. Alguns compostos inibidores de PARP aumentam a perfusão tumoral em modelos de xenoenxertos, reduzindo assim a hipóxia e sensibilizando especificamente as células tumorais à radioterapia. A hipóxia é comumente encontrada no SCC H&N e uma alta fração hipóxica pré-tratamento nos tumores SCC H&N está associada a um pior resultado. A alta prevalência de hipóxia e deficiências de RH em H&N SCC suporta o conceito de radiossensibilização específica do tumor por inibição de PARP em pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Olaparib é um potente inibidor de PARP desenvolvido como uma droga anticancerígena para tumores defeituosos de RH e como um intensificador de dose para quimioterapia e radioterapia. Em humanos, o olaparibe tem perfil de baixa toxicidade como agente único, com aumento da toxicidade da medula óssea quando combinado com quimioterapia. Espera-se que a combinação de olaparibe e radioterapia para H&N SCC melhore o controle locorregional e, portanto, a sobrevida global. No entanto, esse tratamento combinado nunca foi testado em humanos antes. O objetivo deste estudo é determinar a segurança e a tolerabilidade da radioterapia para CEC laríngeo estágio II-III e orofaríngeo estágio II-III negativo para HPV com olaparibe concomitante.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amsterdam, Holanda, 1066 CX
- The Netherlands Cancer Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- ≥18 anos de idade
- Carcinoma espinocelular de laringe com confirmação histológica estágio II-III (T2N0M0 ou T1-2N1M0 ou T3N0-1M0) ou carcinoma espinocelular de orofaringe com confirmação histológica estágio II-III (T1-2N1M0 ou T3N0-1M0)
- Em caso de carcinoma orofaríngeo: tumor HPV status negativo
- Desempenho da OMS 0-1
- Esperança de vida de pelo menos 6 meses
Funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas
- Hemoglobina ≥ 6,2 mmol/l
- Leucócitos 3,0 x 10E9/l
- Contagem absoluta de neutrófilos 1,5x10E9/l
- Contagem de plaquetas 100 x 10E9/l
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL
- ASAT/ALAT ≤ 2,5 x UNL
- Depuração de creatinina 50 ml/min; medido usando uma amostra de urina de 24 horas ou calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault
Evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 21 dias após o tratamento do estudo. Potencial não fértil ou pós-menopausa é definido como:
- Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
- Níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos de idade
- Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
- Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
- Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
- Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em praticar dois métodos contraceptivos medicamente aprovados eficazes durante o estudo e 3 meses depois
- Consentimento informado por escrito assinado.
Critério de exclusão:
- Pacientes elegíveis para quimiorradioterapia concomitante em vez de radioterapia isolada
- Malignidade ativa concomitante diferente de câncer de pele não melanoma localizado ou carcinoma in situ do colo do útero (a menos que o tratamento definitivo tenha sido concluído 3 anos ou mais antes da entrada no estudo e a paciente tenha permanecido livre da doença)
- Terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia ou uso de outros agentes em investigação nas 3 semanas anteriores ao início da terapia (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes usados, por exemplo, 6 semanas para mitomicina ou nitrosouréia) . Os pacientes podem continuar o uso de agonistas de LHRH para câncer; bisfosfonatos para doenças ósseas e corticosteróides.
- Cirurgia de grande porte dentro de duas semanas após o início do tratamento do estudo.
- Participação em outro estudo com medicamento em investigação ou modalidade de tratamento
- Distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo ou pacientes que não sejam capazes de tomar a medicação oral.
- Alimentação por sonda antes do início do tratamento.
- Radioterapia prévia na região da cabeça e pescoço.
- Transfusão de sangue nas quatro semanas anteriores à entrada no estudo
- Toxicidades persistentes (CTC ≥ grau 2) com exceção de alopecia, causadas por terapia oncológica anterior
- Intervalo QT >470 mseg
Doença cardiovascular significativa definida por:
- História de insuficiência cardíaca congestiva definida como NYHA classe III
- História de angina pectoris instável ou infarto do miocárdio até 3 meses antes da entrada no estudo;
- Presença de valvopatia grave
- Presença de arritmia ventricular que exija tratamento;
- hipertensão descontrolada
Pacientes considerados de baixo risco médico devido a:
- doença sistêmica não maligna
- infecção ativa e descontrolada que requer antibióticos parenterais
um distúrbio médico grave e descontrolado; exemplos incluem, mas não estão limitados a:
- transtorno convulsivo maior descontrolado
- compressão medular instável
- síndrome da veia cava superior
- doença pulmonar bilateral extensa na TCAR
- qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
- Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
- Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral.
- Doentes com doença hepática ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C)
- Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou características sugestivas de SMD/LMA no esfregaço de sangue periférico.
Medicamentos concomitantes:
- Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo olaparibe
Pacientes recebendo as seguintes classes de inibidores do CYP3A4 (consulte o parágrafo 6.4.2 para orientações e períodos de eliminação)
- antifúngicos azólicos
- antibióticos macrólidos
- Inibidores de protease
- Mulheres que amamentam
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: radioterapia e olaparibe
A radioterapia será administrada com fracionamento acelerado seguindo o esquema DAHANCA Olaparibe: escalonamento da dose
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Tumor primário e linfonodos receberão 35 frações de 2 Gy resultando em uma dose total de 70 Gy.
Os campos eletivos receberão 35 frações de 1,55 Gy resultando em uma dose total de 54,25 Gy no caso de uma técnica SIB, ou 23 frações de 2 Gy resultando em uma dose total de 46 Gy no caso de uma técnica de reforço sequencial.
A dose física total mais alta prescrita para os campos eletivos em um plano de RT baseado na técnica SIB compensa a dose mais baixa por fração e resulta em uma dose efetiva biológica igual quando comparada com uma técnica de reforço sequencial.
Os níveis de dose predefinidos de olaparibe são 25 mg QD, 25, 50, 100, 200 e 300 mg BID
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A incidência de toxicidades limitantes da dose
Prazo: 1 ano
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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toxicidade aguda
Prazo: até 3 meses após o tratamento
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gravidade, duração e relação com o tratamento de todos os eventos adversos de acordo com CTCAE versão 4.03
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até 3 meses após o tratamento
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toxicidade tardia
Prazo: 3 meses até 2 anos após o tratamento
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gravidade, duração e relação com o tratamento de eventos adversos possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados de acordo com CTCAE versão 4.03
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3 meses até 2 anos após o tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marcel Verheij, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Respiratórias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Otorrinolaringológicas
- Doenças Otorrinolaringológicas
- Neoplasias de Células Escamosas
- Doenças da Laringe
- Neoplasias de Cabeça e Pescoço
- Carcinoma
- Carcinoma de Células Escamosas
- Neoplasias Laríngeas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores da Poli(ADP-ribose) Polimerase
- Olaparibe
Outros números de identificação do estudo
- N13ORH
- 2011-002963-79 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em radioterapia
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Ottawa Hospital Research InstituteRescindidoCarcinoma Pancreático Não RessecávelCanadá