Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Olaparib és sugárterápia a fej- és nyakrákban

2023. november 6. frissítette: The Netherlands Cancer Institute

Olaparib dózisemelési vizsgálat II-III. stádiumú gége és II-III. stádiumú HPV-negatív szájüregi laphámsejtes karcinóma miatt radioterápiával kezelt betegeknél

A II-III. stádiumú gége- és oropharyngealis laphámsejtes karcinóma (SCC) esetében a gyorsított, normofrakcionált sugárterápia a választott kezelés. A II-III. stádiumú gége- és HPV-negatív oropharyngealis SCC-ben szenvedő betegek 2-30 százalékánál azonban a betegség progressziója alakul ki, főként a lokoregionális kontroll hiánya miatt. A fej-nyakrák (H&N) előrehaladottabb stádiumában a sugárkezeléshez sugárérzékenyítő szereket, például ciszplatint és cetuximabot adnak. Ezek a sugárérzékenyítők javítják a lokális-regionális kontrollt és az általános túlélést. Sajnos, mivel ezek a sugárérzékenyítők, különösen a ciszplatin, a normál szövetekben is fokozzák a sugárdózist, a toxicitást is jelentősen növelik. Egy tumorspecifikusabb sugárérzékenyítő szer hozzáadása javíthatja a loko-regionális kontrollt és az általános túlélést anélkül, hogy jelentősen növelné a toxicitást.

A sugárterápia DNS-károsodást okozva elpusztítja a daganatsejteket. A sugárterápia hatékonyságát korlátozza a tumorsejtek azon képessége, hogy kijavítsák ezt a DNS-károsodást. A poli(ADP-ribóz)polimeráz (PARP) nélkülözhetetlen enzim a báziskivágások javításában és az egyszál-törés DNS-javításában, a sugárkezelésből származó DNS-elváltozásokban. A PARP gátlása, és ennek következtében a PARP által elősegített DNS-javítás gátlása fokozza a sugárterápia daganatellenes hatását, amint azt preklinikai vizsgálatok mutatják, beleértve a fej és nyak xenograft vizsgálatait is. Úgy gondolják, hogy ez a radioszenzitizáció proliferációfüggő, és kifejezettebb a homológ rekombináció (HR) hiányos sejtekben, lehetőséget adva a tumorspecifikus célzásra. A genetikai elemzések azt sugallják, hogy a HR-hiányt gyakran találják a H&N SCC-ben: ATM-vesztést a humán H&N SCC-biopsziák 60%-ában, FANC-F-hibákat pedig a humán H&N SCC biopsziák és sejtvonalak 15-21%-ában jelentettek.

A sugárterápia hatékonyságát a tumor hypoxia is korlátozza, mivel a tumor hypoxia sugárrezisztenciát eredményez. Egyes PARP-gátló vegyületek növelik a tumor perfúzióját a xenograft modellekben, ezáltal csökkentik a hipoxiát, és specifikusan érzékenyítik a tumorsejteket a sugárkezelésre. A hipoxia általában a H&N SCC-ben fordul elő, és a kezelés előtti magas hipoxiás frakció a H&N SCC-daganatokban rosszabb eredménnyel jár. Mind a hipoxia, mind a HR hiányosságok magas prevalenciája a H&N SCC-ben alátámasztja a PARP-gátlás által végzett tumorspecifikus sugárérzékenyítés koncepcióját fej-nyaki rákos betegeknél.

Az Olaparib egy erős PARP-gátló, amelyet rákellenes gyógyszerként fejlesztettek ki HR-hibás daganatok kezelésére, valamint dóziserősítőként kemo- és sugárterápiában. Emberben az olaparib önmagában alacsony toxicitási profillal rendelkezik, és kemoterápiával kombinálva fokozza a csontvelő-toxicitást. Az olaparib és a H&N SCC sugárterápia kombinációja várhatóan javítja a lokoregionális kontrollt, és ezáltal az általános túlélést. Ezt a kombinációs kezelést azonban még soha nem tesztelték embereken. E vizsgálat célja a II-III. stádiumú gége és II-III. stádiumú HPV-negatív oropharyngealis SCC sugárterápia biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása egyidejű olaparib mellett.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Aktív, nem toborzó

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

12

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Hollandia
      • Amsterdam, Hollandia, 1066 CX
        • The Netherlands Cancer Institute

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • ≥18 éves kor felett
  • Szövettanilag igazolt laphámsejtes karcinóma a gége II-III stádiumában (T2N0M0 vagy T1-2N1M0 vagy T3N0-1M0) vagy szövettanilag igazolt laphámsejtes karcinóma a szájgarat II-III stádiumában (T1-2N1M0 vagy T3N0-1M0)
  • Oropharyngealis carcinoma esetén: tumor HPV státusz negatív
  • WHO teljesítménye 0-1
  • A várható élettartam legalább 6 hónap

  • Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkciók

    • Hemoglobin ≥ 6,2 mmol/l
    • Leukociták 3,0 x 10E9/l
    • Abszolút neutrofilszám 1,5x10E9/l
    • Thrombocytaszám 100 x 10E9/l
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x UNL
    • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x UNL
    • Kreatinin-clearance 50 ml/perc; 24 órás vizeletmintával mérve vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva

  • A fogamzóképes korban lévő nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 21 napon belül. A nem fogamzóképes vagy posztmenopauzális időszakot a következőképpen határozzák meg:

    • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
    • LH és FSH szint a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
    • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
    • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
    • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
  • A reproduktív képességű betegeknek bele kell állapodniuk, hogy két hatékony, orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat alatt és 3 hónapig azt követően.
  • Aláírt írásos beleegyezés.

Kizárási kritériumok:

  • Azok a betegek, akik egyidejű kemoradioterápiára jogosultak, nem pedig egyedül
  • Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a lokalizált, nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját (kivéve, ha a végleges kezelést a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 évvel befejezték, és a beteg betegségtől mentes maradt)
  • Rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, endokrin terápiát, immunterápiát vagy más vizsgálati szerek alkalmazását a terápia megkezdése előtti 3 héten belül (vagy hosszabb ideig az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően, pl. 6 hét mitomicin vagy nitrozourea esetén) . A betegek folytathatják az LHRH agonisták alkalmazását rák kezelésére; biszfoszfonátok csontbetegségekre és kortikoszteroidokra.
  • Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő két héten belül.
  • Részvétel más vizsgálatban, vizsgálati gyógyszerrel vagy kezelési móddal
  • Emésztőrendszeri rendellenességek, amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását, vagy olyan betegek, akik nem képesek orális gyógyszert szedni.
  • Csontos táplálás a kezelés megkezdése előtt.
  • Előzetes sugárkezelés a fej-nyaki régióban.
  • Vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti négy hétben
  • Perzisztens toxicitások (CTC ≥ 2. fokozat) az alopecia kivételével, amelyet korábbi rákterápia okozott
  • QT-intervallum >470 msec

  • Jelentős szív- és érrendszeri betegség, amelyet a következők határoznak meg:

    • A pangásos szívelégtelenség anamnézisében NYHA III
    • Instabil angina pectoris vagy szívizominfarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt legfeljebb 3 hónappal;
    • Súlyos szívbillentyű-betegség jelenléte
    • Kezelést igénylő kamrai aritmia jelenléte;
    • Nem kontrollált magas vérnyomás

  • A betegek a következő okok miatt rossz egészségügyi kockázatot jelentenek:

    • nem rosszindulatú szisztémás betegség
    • aktív, kontrollálatlan fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel

    • súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség; példák többek között, de nem kizárólag:

      • kontrollálatlan súlyos rohamzavar
      • instabil gerincvelő-kompresszió
      • superior vena cava szindróma
      • kiterjedt kétoldali tüdőbetegség HRCT-vizsgálaton
      • minden olyan pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
  • Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést.
  • Olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), és vírusellenes kezelésben részesülnek.
  • Ismert aktív májbetegségben szenvedő betegek (pl. Hepatitis B vagy C)
  • Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekben szenvedő betegek perifériás vérkenetén.

  • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

    • Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibt is

    • A következő CYP3A4-gátló osztályokat kapó betegek (lásd a 6.4.2. pontot az iránymutatásokért és a kimosódási időszakokért)

      • Azole gombaellenes szerek
      • Makrolid antibiotikumok
      • Proteáz inhibitorok
  • Szoptató nők

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: sugárterápia és olaparib
A sugárkezelést gyorsított frakcionálással a DAHANCA ütemterv szerint végezzük. Olaparib: dózisemelés
Sugárzás: sugárterápia
Az elsődleges daganatok és a nyirokcsomók 35 2 Gy frakciót kapnak, ami összesen 70 Gy dózist eredményez. A választható mezők 35 frakciót kapnak 1,55 Gy-ből, ami 54,25 Gy összdózist eredményez SIB technika alkalmazása esetén, vagy 23 2 Gy frakciót, amely 46 Gy összdózist eredményez szekvenciális boost technika alkalmazása esetén. A SIB technikán alapuló RT-tervben az elektív mezőkre előírt magasabb teljes fizikai dózis kompenzálja az alacsonyabb frakciónkénti dózist, és azonos biológiai effektív dózist eredményez, mint a szekvenciális boost technikával.
Drog: Olaparib
Az olaparib előre meghatározott dózisszintjei 25 mg QD, 25, 50, 100, 200 és 300 mg BID
Más nevek:
  • AZD2281
  • KU-0059436

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A dóziskorlátozó toxicitások előfordulása
Időkeret: 1 év
  • Vértranszfúzió-függőség a PI megítélése szerint, kivéve, ha a beteg progresszív betegségben szenved
  • MDS/AML fejlesztése
  • ≥ 4 fokozatú dysphagia
  • ≥ 3. fokozatú vérzés, aspiráció, bőrsorvadás, triszmus, osteoradionecrosis, sugárzásos dermatitis, tüdőgyulladás
  • ≥ 2-es fokozatú fisztula, myelitis
  • ≥ 2-es fokozatú nyálkahártyafekély a kezelés befejezése után ≥ 6 hónappal
  • Az ízületek vagy nyílások mozgását korlátozó fibrózis (pl. száj) és/vagy korlátozza az önellátást ADL
  • Csak oropharynx SCC-ben szenvedő betegeknél: ≥ 3-as fokozatú gégeszűkület
  • Minden egyéb (nem)hematológiai toxicitás, amely a Vizsgáló megítélése szerint DLT-nek minősül; a fáradtságot kizárva
1 év

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
akut toxicitás
Időkeret: a kezelést követő 3 hónapig
az összes nemkívánatos esemény súlyossága, időtartama és a kezeléssel való kapcsolata a CTCAE 4.03 verziója szerint
a kezelést követő 3 hónapig
késői toxicitás
Időkeret: 3 hónap és 2 év a kezelés után
a CTCAE 4.03 verziója szerint esetlegesen, valószínűleg vagy határozottan összefüggő nemkívánatos események súlyossága, időtartama és a kezeléssel való kapcsolata
3 hónap és 2 év a kezelés után

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

The Netherlands Cancer Institute

Együttműködők

AstraZeneca

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Marcel Verheij, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2014. szeptember 24.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2020. január 14.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2024. január 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2014. augusztus 28.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2014. augusztus 28.

Első közzététel (Becsült)

2014. szeptember 1.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. november 7.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. november 6.

Utolsó ellenőrzés

2023. november 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • N13ORH
  • 2011-002963-79 (EudraCT szám)

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel