Pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratados previamente con enzalutamida

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ENTRADA: cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresa con enzalutamida después de la respuesta inicial a enzalutamida
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin carcinoma de células pequeñas puro; los pacientes sin adenocarcinoma histológicamente confirmado pueden ser elegibles si tanto el médico tratante como el investigador principal del estudio (IP) están de acuerdo en que el historial del paciente es indicativo inequívoco de adenocarcinoma avanzado.
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tiene enfermedad metastásica
• Tener permiso para acceder al tejido de una muestra de tejido de archivo; (la ausencia de tejido de archivo no impedirá la participación en el ensayo)
• Tiene un depósito metastásico que se puede biopsiar
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL, realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Plaquetas >= 100,000/mcL, realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L, realizada dentro de los 28 días del inicio del tratamiento
• Creatinina sérica = < 1,5 X límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl]); el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional, realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN, realizada dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas, realizadas dentro de los 28 días de inicio de tratamiento
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (solo si se somete a una biopsia ), realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (solo si se somete a una biopsia), realizada dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Tener un PSA o una progresión radiográfica con enzalutamida; La progresión del PSA se define como dos aumentos consecutivos del PSA con el segundo nivel obtenido al menos 3 semanas después del primero y el segundo nivel de al menos 0,5 ng/mL; Progresión de la enfermedad de tejidos blandos definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios o >= 2 nuevas lesiones en la gammagrafía ósea
• Haber tenido una castración quirúrgica O estar en terapia con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) con testosterona sérica < 50 ng/dl Y estar de acuerdo en continuar con la terapia con agonistas o antagonistas de la LHRH durante el estudio

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el patrocinador
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; denosumab es un medicamento prohibido en el estudio y durante 4 semanas antes del día 1
• Ha recibido quimioterapia por enfermedad resistente a la castración; Se permite la quimioterapia para la enfermedad sensible a la castración.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de vejiga in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• Tiene metástasis cerebrales conocidas y/o meningitis carcinomatosa
• Tiene antecedentes de convulsiones.
• Tiene alergia a la enzalutamida
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; una enfermedad autoinmune grave es aquella que requiere una intervención médica importante como la hospitalización; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de alguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha recibido tratamiento previo con un anti-muerte celular programada (PD)-1, anti-PD-ligando (L)1, anti-PD-L2, anti-grupo de diferenciación (CD)137 o anti-linfocito T citotóxico -anticuerpo asociado al antígeno 4 (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control); se permite el tratamiento previo con sipuleucel-T
• Tiene planes para recibir quimioterapia citotóxica, inhibidores del punto de control inmunitario (p. ej., bloqueo de CTLA-4), sipuleucel-T, radiofármacos, abiraterona u otra terapia experimental durante este período de estudio
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tiene una progresión rápida de la enfermedad visceral y, por lo tanto, es candidato para docetaxel; esta determinación quedará a criterio del médico tratante