Enzima metabolizadora de fármacos y función transportadora en la enfermedad renal crónica
Este estudio investiga el efecto de la deficiencia de vitamina D sobre el metabolismo y el transporte de fármacos en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y en controles sanos.
La hipótesis central es que las concentraciones de vitamina D afectan de forma independiente el metabolismo y la función de transporte en pacientes con ERC. Un objetivo general de esta propuesta es hacer que las terapias farmacológicas sean más seguras y eficaces para reducir la morbilidad y la mortalidad significativas en pacientes con ERC.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo Específico 1: Determinar el efecto de la deficiencia y reposición de vitamina D en la eliminación de xenobióticos in vivo. El estudio evaluará mecánicamente la función de las principales vías de metabolismo y transporte mediante el estudio prospectivo de los fenotipos de eliminación utilizando fármacos de "sonda" comúnmente utilizados para este propósito en pacientes con ERC y voluntarios sanos en estados de deficiencia y repleción de vitamina D. Bupropión, midazolam, olmesartán, fexofenadina, además de una sonda endógena (N-metilnicotinamida), se utilizarán para fenotipar las principales enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I [citocromo P450 2B6 (CYP2B6), citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)] , y transportadores [proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2), glicoproteína P (P-gp) y proteína de extrusión de toxinas y múltiples fármacos 1/2K (MATE1/2K)], respectivamente. Hipótesis: La función in vivo de las vías individuales del metabolismo y transporte de xenobióticos se ve afectada por el estado de la vitamina D (y la ERC).
Objetivo específico 2: Determinar el efecto de la ERC sobre la función in vivo de los CYP individuales responsables del metabolismo de la vitamina D y la farmacocinética del colecalciferol (vitamina D3). La investigación medirá prospectivamente la actividad de los CYP450 responsables del metabolismo del colecalciferol y evaluará simultáneamente la farmacocinética (PK) del colecalciferol después de la administración de dosis únicas y múltiples a pacientes con ERC (estadios 1-5) y voluntarios sanos. Hipótesis: la ERC altera la actividad de los CYP individuales responsables del metabolismo de la vitamina D, lo que conduce a una eliminación modificada del colecalciferol.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15261
- University of Pittsburgh
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión para pacientes con ERC:
- deficiencia de vitamina D (<30 ng/mL)
- hemoglobina >10 g/dl
- dispuesto a abstenerse de jugos de frutas o alcohol dentro de los 7 días posteriores a las evaluaciones de PK
- sin cambios en los medicamentos recetados o sin receta dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio
- edad 18-70 años
- Si se diagnostica ERC, debe ser por diabetes mellitus o hipertensión
- Consentimiento informado firmado
Criterios de inclusión para controles saludables:
- deficiencia de vitamina D (<30 ng/mL)
- hemoglobina >10 g/dl
- dispuesto a abstenerse de jugos de frutas o alcohol dentro de los 7 días posteriores a las evaluaciones de PK
- sin cambios en los medicamentos recetados o sin receta dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio
- edad 18-70 años
- Consentimiento informado firmado
Criterios de exclusión para pacientes con ERC:
- Historial de >14 bebidas alcohólicas/semana
- No es probable que cumpla con las visitas del estudio
- embarazada o lactando
- Predisposición o antecedentes de hipercalcemia
- Antecedentes de alergia, sensibilidad o contraindicación para probar medicamentos (convulsiones, interacciones del metabolismo de medicamentos, etc.)
- Uso de terapias prescritas o no prescritas que podrían interactuar con los fármacos de prueba (incluidos los inhibidores o inductores prototípicos)
- Se excluirán las enfermedades autoinmunes activas o las infecciones activas/recientes que requieran tratamiento antimicrobiano en las 4 semanas anteriores para minimizar los cambios mediados por la inflamación en el estado de la vitamina D y la heterogeneidad de los pacientes.
- Presencia de insuficiencia hepática clínicamente significativa (bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior normal o elevaciones de transaminasas (ALT, AST) superiores a 2 veces el límite superior del rango de referencia de laboratorio o enfermedad hepática
- Trastorno convulsivo activo o aquellos pacientes que reciben grandes dosis de medicamentos que se sabe que reducen el umbral convulsivo
- Recibe actualmente colecalciferol o un análogo de vitamina D
Criterios de exclusión para controles saludables:
- Historial de >14 bebidas alcohólicas/semana
- No es probable que cumpla con las visitas del estudio
- embarazada o lactando
- Predisposición o antecedentes de hipercalcemia
- Antecedentes de alergia, sensibilidad o contraindicación para probar medicamentos (convulsiones, interacciones del metabolismo de medicamentos, etc.)
- Uso de terapias prescritas o no prescritas que podrían interactuar con los fármacos de prueba (incluidos los inhibidores o inductores prototípicos)
- Se excluirán las enfermedades autoinmunes activas o las infecciones activas/recientes que requieran tratamiento antimicrobiano en las 4 semanas anteriores para minimizar los cambios mediados por la inflamación en el estado de la vitamina D y la heterogeneidad de los pacientes.
- Presencia de insuficiencia hepática clínicamente significativa (bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior normal o elevaciones de transaminasas (ALT, AST) superiores a 2 veces el límite superior del rango de referencia de laboratorio o enfermedad hepática
- Trastorno convulsivo activo o aquellos pacientes que reciben grandes dosis de medicamentos que se sabe que reducen el umbral convulsivo
- Recibe actualmente colecalciferol o un análogo de vitamina D
- Cualquier evidencia clínica de enfermedad renal crónica según lo definido por las pautas de la Iniciativa de Calidad de los Resultados de Diálisis de la Fundación Nacional del Riñón (NKF DOQI)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo 1: Metabolismo y transporte de fármacos
El objetivo del Grupo 1 es determinar el efecto de la deficiencia y reposición de vitamina D en la eliminación de xenobióticos in vivo. El estudio evaluará la función in vivo del metabolismo objetivo y las vías de transporte en 40 CKD y 18 sujetos voluntarios sanos (controles) bajo la influencia de un estado de agotamiento de vitamina D y repetido bajo un estado repleto de vitamina D con colecalciferol. La función de dos importantes enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I (CYP2B6, CYP3A) y tres transportadores [P-gp, MRP2 y MATE1/2K] se evaluará mediante la administración oral de bupropión, midazolam, olmesartán y fexofenadina. |
A los pacientes con deficiencia de vitamina D, en ambos brazos, se les administrará colecalciferol 5000 UI al día.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2: Farmacocinética de la vitamina D
El objetivo del Grupo 2 es determinar el efecto de la ERC en la función in vivo de los CYP450 individuales responsables del metabolismo de la vitamina D y su relevancia funcional en la farmacocinética del colecalciferol.
Se inscribirá un total de 90 sujetos con CKD [30 por grupo: grupo I (CKD en etapa 1/2), grupo II (CKD en etapa 3) y grupo III (CKD en etapa 4/5, pre-ESRD)], así como como 30 controles sanos.
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A los pacientes con deficiencia de vitamina D, en ambos brazos, se les administrará colecalciferol 5000 UI al día.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el área bajo las curvas de tiempo de concentración plasmática para los fármacos de prueba (bupropión, midazolam, olmesartán y fexofenadina) desde el inicio hasta las 12 semanas.
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Cambio en el área bajo las curvas de tiempo de concentración plasmática para los fármacos de prueba (bupropión, midazolam, olmesartán y fexofenadina) a las 12 semanas.
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12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el área bajo las curvas de tiempo de concentración plasmática de colecalciferol desde el inicio hasta las 12 semanas.
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Cambio en el área bajo las curvas de tiempo de concentración plasmática para el colecalciferol a las 12 semanas.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urológicas
- Insuficiencia renal
- Trastornos Nutricionales
- Enfermedades por deficiencia
- Desnutrición
- Enfermedades Renales
- Insuficiencia Renal Crónica
- Deficiencia de vitamina D
- Avitaminosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Micronutrientes
- Vitaminas
- Agentes de conservación de la densidad ósea
- Hormonas y agentes reguladores del calcio
- Vitamina D
- Colecalciferol
Otros números de identificación del estudio
- 14-1150
- UL1TR001082 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- 1R01GM107122-01A1 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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