Enzima Metabolizadora de Drogas e Função Transportadora na Doença Renal Crônica
Este estudo investiga o efeito da deficiência de vitamina D no metabolismo e transporte de drogas em pacientes com doença renal crônica (DRC) e em controles saudáveis.
A hipótese central é que as concentrações de vitamina D afetam independentemente o metabolismo e a função de transporte em pacientes com DRC. Um objetivo abrangente desta proposta é tornar as terapias medicamentosas mais seguras e eficazes para reduzir a significativa morbidade e mortalidade em pacientes com DRC.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo Específico 1: Determinar o efeito da deficiência e reposição de vitamina D na depuração de xenobióticos in vivo. O estudo avaliará mecanisticamente a função das principais vias de metabolismo e transporte, estudando prospectivamente os fenótipos de depuração utilizando drogas "sonda" comumente usadas para esse fim em pacientes com DRC e voluntários saudáveis em estados de deficiência e plenitude de vitamina D. Bupropiona, midazolam, olmesartana, fexofenadina, além de uma sonda endógena (N-metilnicotinamida), serão utilizados para fenotipar as principais enzimas metabolizadoras de drogas de fase I [citocromo P450 2B6 (CYP2B6), citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)] , e transportadores [proteína 2 associada à resistência a múltiplas drogas (MRP2), P-glicoproteína (P-gp) e proteína de extrusão de múltiplas drogas e toxina 1/2K (MATE1/2K)], respectivamente. Hipótese: A função in vivo de vias individuais de metabolismo e transporte de xenobióticos é afetada pelo status de vitamina D (e CKD).
Objetivo Específico 2: Determinar o efeito da DRC na função in vivo de CYPs individuais responsáveis pelo metabolismo da vitamina D e pela farmacocinética do colecalciferol (vitamina D3). A pesquisa medirá prospectivamente a atividade dos CYP450s responsáveis pelo metabolismo do colecalciferol e avaliará simultaneamente a farmacocinética (PK) do colecalciferol após administração de dose única e múltipla a pacientes com DRC (estágios 1-5) e voluntários saudáveis. Hipótese: A DRC altera a atividade dos CYPs individuais responsáveis pelo metabolismo da vitamina D, levando à depuração modificada do colecalciferol.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15261
- University of Pittsburgh
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de inclusão para pacientes com DRC:
- deficiência de vitamina D (<30 ng/mL)
- hemoglobina >10 g/dL
- disposto a se abster de sucos de frutas ou álcool dentro de 7 dias após as avaliações de PK
- nenhuma alteração nos medicamentos prescritos ou não prescritos dentro de 4 semanas do início do estudo
- idade 18-70 anos
- Se um diagnóstico de DRC, deve ser devido a diabetes mellitus ou hipertensão
- Consentimento informado assinado
Critérios de inclusão para controles saudáveis:
- deficiência de vitamina D (<30 ng/mL)
- hemoglobina >10 g/dL
- disposto a se abster de sucos de frutas ou álcool dentro de 7 dias após as avaliações de PK
- nenhuma alteração nos medicamentos prescritos ou não prescritos dentro de 4 semanas do início do estudo
- idade 18-70 anos
- Consentimento informado assinado
Critérios de exclusão para pacientes com DRC:
- História de >14 bebidas alcoólicas/semana
- Não é provável que esteja em conformidade com as visitas de estudo
- Grávida ou lactante
- Predisposição ou história de hipercalcemia
- História de alergia, sensibilidade ou contraindicação para sondar medicamentos (convulsões, interações do metabolismo de medicamentos, etc.)
- Uso de terapias prescritas ou não prescritas que possam interagir com drogas sonda (incluindo inibidores ou indutores protótipos)
- Doença autoimune ativa ou infecções ativas/recentes que requerem tratamento antimicrobiano nas 4 semanas anteriores serão excluídas para minimizar alterações mediadas por inflamação no status de vitamina D e heterogeneidade do paciente.
- Presença de insuficiência hepática clinicamente significativa (bilirrubina total superior a 1,5 vezes o limite superior do normal ou elevações das transaminases (ALT, AST) superiores a 2 vezes o limite superior do intervalo de referência laboratorial ou doença hepática
- Distúrbio convulsivo ativo ou pacientes recebendo grandes doses de medicamentos que são conhecidos por reduzir o limiar convulsivo
- Atualmente recebendo colecalciferol ou um análogo da vitamina D
Critérios de Exclusão para Controles Saudáveis:
- História de >14 bebidas alcoólicas/semana
- Não é provável que esteja em conformidade com as visitas de estudo
- Grávida ou lactante
- Predisposição ou história de hipercalcemia
- História de alergia, sensibilidade ou contraindicação para sondar medicamentos (convulsões, interações do metabolismo de medicamentos, etc.)
- Uso de terapias prescritas ou não prescritas que possam interagir com drogas sonda (incluindo inibidores ou indutores protótipos)
- Doença autoimune ativa ou infecções ativas/recentes que requerem tratamento antimicrobiano nas 4 semanas anteriores serão excluídas para minimizar alterações mediadas por inflamação no status de vitamina D e heterogeneidade do paciente.
- Presença de insuficiência hepática clinicamente significativa (bilirrubina total superior a 1,5 vezes o limite superior do normal ou elevações das transaminases (ALT, AST) superiores a 2 vezes o limite superior do intervalo de referência laboratorial ou doença hepática
- Distúrbio convulsivo ativo ou pacientes recebendo grandes doses de medicamentos que são conhecidos por reduzir o limiar convulsivo
- Atualmente recebendo colecalciferol ou um análogo da vitamina D
- Qualquer evidência clínica de doença renal crônica, conforme definido pelas diretrizes da National Kidney Foundation Dialysis Outcomes Quality Initiative (NKF DOQI)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço 1: Metabolismo e Transporte de Drogas
O objetivo do braço 1 é determinar o efeito da deficiência e reposição de vitamina D na depuração xenobiótica in vivo. O estudo avaliará a função in vivo do metabolismo alvo e das vias de transporte em 40 DRC e 18 indivíduos voluntários saudáveis (controles) sob a influência de um estado de depleção de vitamina D e repetido sob um estado de vitamina D repleto com colecalciferol. A função das duas principais enzimas metabolizadoras de drogas de fase I (CYP2B6, CYP3A) e três transportadores [P-gp, MRP2 e MATE1/2K] será avaliada pela administração oral de bupropiona, midazolam, olmesartana e fexofenadina. |
Pacientes com deficiência de vitamina D, em ambos os braços, receberão colecalciferol 5.000 UI diariamente.
Outros nomes:
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Experimental: Braço 2: Farmacocinética da Vitamina D
O objetivo do braço 2 é determinar o efeito da DRC na função in vivo de CYP450s individuais responsáveis pelo metabolismo da vitamina D e sua relevância funcional na farmacocinética do colecalciferol.
Um total de 90 indivíduos com DRC será inscrito [30 por grupo: grupo I (estágio 1/2 da DRC), grupo II (estágio 3 da DRC) e grupo III (estágio 4/5 da DRC, pré-ESRD)], bem como como 30 controles saudáveis.
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Pacientes com deficiência de vitamina D, em ambos os braços, receberão colecalciferol 5.000 UI diariamente.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na área sob as curvas de tempo de concentração plasmática para drogas sonda (bupropiona, midazolam, olmesartana e fexofenadina) desde o início até 12 semanas.
Prazo: 12 semanas
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Alteração na área sob as curvas de tempo de concentração plasmática para drogas sonda (bupropiona, midazolam, olmesartana e fexofenadina) em 12 semanas.
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na área sob as curvas de tempo de concentração plasmática para colecalciferol desde a linha de base até 12 semanas.
Prazo: 12 semanas
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Mudança na área sob as curvas de tempo de concentração plasmática para colecalciferol em 12 semanas.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Urológicas
- Insuficiência renal
- Distúrbios Nutricionais
- Doenças de Deficiência
- Desnutrição
- Doenças renais
- Insuficiência Renal Crônica
- Deficiência de Vitamina D
- Avitaminose
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Micronutrientes
- Vitaminas
- Agentes de Conservação da Densidade Óssea
- Hormônios e Agentes Reguladores de Cálcio
- Vitamina D
- Colecalciferol
Outros números de identificação do estudo
- 14-1150
- UL1TR001082 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 1R01GM107122-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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