Dosis más baja o estándar de regorafenib en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario

Criterios de inclusión:

• Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto
• Cáncer colorrectal avanzado o metastásico sin opciones curativas disponibles y progresión en la terapia estándar anterior, incluido un inhibidor de EGFR si KRAS de tipo salvaje
• Enfermedad medible o no medible
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm^3 (obtenido = < 7 días antes de la aleatorización)
• Recuento de plaquetas > 100 000/mm^3 (obtenido = < 7 días antes de la aleatorización)
• Hemoglobina > 9,0 g/dl (obtenida = < 7 días antes de la aleatorización)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer) (obtenidas = < 7 días antes de la aleatorización)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (obtenida =< 7 días antes de la aleatorización)

• Razón internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)

  • NOTA: los pacientes que reciben tratamiento terapéutico con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación; se realizará un control estricto de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local
• Límite de fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer) (obtenido =< 7 días antes de la aleatorización)
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil; nota: las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo; la definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador
• Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines bancarios y de investigación correlativa

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con regorafenib
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante = < 28 días antes de la aleatorización
• Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio menos de 6 meses antes de la aleatorización
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica; Nota: se permiten marcapasos, bloqueadores beta o digoxina
• Hipertensión no controlada; (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
• Antecedentes o feocromocitoma actual
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar = < 6 meses antes de la aleatorización
• Infección en curso > grado 2 Instituto Nacional del Cáncer (NCI) - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0
• Antecedentes conocidos de hepatitis crónica B o C
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
• Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la aleatorización; nota: el paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de detección)
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o cualquier hemorragia o evento hemorrágico > grado CTCAE 3 = < 4 semanas antes de la aleatorización
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Insuficiencia renal que requiere diálisis hematológica (hemo-) o peritoneal
• Deshidratación CTCAE (versión 4.0) grado >= 1
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado
• Proteinuria persistente de Common Toxicity Criteria (CTC) grado 3 o superior (>= 3,5 g/24 horas [hrs])
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de malabsorción
• Toxicidad no resuelta superior a CTCAE (versión 4.0) grado 1 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto alopecia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino =< grado 2
• Niveles de albúmina < 2,5 g/dl

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia

  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados

    • NOTA: los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; la definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral; NOTA: los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer colorrectal dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización EXCEPTO para el cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga (Ta [tumor no invasivo], Tis [ carcinoma in situ] y T1 [el tumor invade la lámina propia]); nota: todos los tratamientos contra el cáncer para cánceres distintos en un sitio primario que no sea el colorrectal deben completarse al menos 3 años antes de la aleatorización (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado)
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (>= CTCAE versión 4.0 grado 2 disnea)
• Terapia contra el cáncer concurrente = < 4 semanas desde el registro (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral)
• Uso actual de propionato de clobetasol
• El uso de cualquier remedio a base de hierbas (p. Hierba de San Juan [Hypericum perforatum])
• Pacientes incapaces de deambular o que tengan amputaciones o parálisis de alguna extremidad
• Antecedentes de dermatitis de contacto por propionato de clobetasol o esteroides fluorados similares u otros esteroides con el éster de propionato