Regorafenib à dose faible ou standard dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique réfractaire

Critère d'intégration:

• Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum
• Cancer colorectal avancé ou métastatique sans option curative disponible et progression avec un traitement standard antérieur, y compris un inhibiteur de l'EGFR si KRAS de type sauvage
• Maladie mesurable ou non mesurable
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Espérance de vie >= 3 mois
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/mm^3 (obtenu =< 7 jours avant la randomisation)
• Numération plaquettaire > 100 000/mm^3 (obtenu =< 7 jours avant la randomisation)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (obtenue =< 7 jours avant la randomisation)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue = < 7 jours avant la randomisation)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenus =< 7 jours avant la randomisation)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN (obtenue = < 7 jours avant la randomisation)

• Rapport international normalisé (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN (obtenu =< 7 jours avant la randomisation)

  • REMARQUE : les patients traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation ; une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale
• Limite de phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenue =< 7 jours avant la randomisation)
• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant la randomisation, pour les femmes en âge de procréer uniquement ; remarque : les femmes post-ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse ; la définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur
• Capacité à remplir le(s) questionnaire(s) par eux-mêmes ou avec de l'aide
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative et à des fins bancaires

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par le régorafenib
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 28 jours avant la randomisation
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou infarctus du myocarde moins de 6 mois avant la randomisation
• Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique ; Remarque : les stimulateurs cardiaques, les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés
• Hypertension non contrôlée ; (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
• Antécédents ou phéochromocytome actuel
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire = < 6 mois avant la randomisation
• Infection en cours > grade 2 National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0
• Antécédents connus d'hépatite chronique B ou C
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant la randomisation et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de la randomisation ; remarque : le patient ne doit pas suivre de traitement stéroïdien aigu ou diminuer (le traitement stéroïdien chronique est acceptable à condition que la dose soit stable pendant un mois avant et après les études radiographiques de dépistage)
• Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée)
• Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique ou de toute hémorragie ou événement hémorragique> CTCAE grade 3 = < 4 semaines avant la randomisation
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse hématologique (hémo-) ou péritonéale
• Degré de déshydratation CTCAE (version 4.0) >= 1
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé
• Protéinurie persistante de grade 3 ou supérieur des Critères communs de toxicité (CTC) (>= 3,5 g/24 heures [h])
• Patients incapables d'avaler des médicaments oraux
• Toute condition de malabsorption
• Toxicité non résolue supérieure à CTCAE (version 4.0) grade 1 attribuée à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine =< grade 2
• Taux d'albumine < 2,5 g/dl

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent

  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate

    • REMARQUE : les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; la définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral ; REMARQUE : les patients connus pour être séropositifs pour le VIH, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Cancer antérieur ou concomitant qui est distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer colorectal dans les 3 ans précédant la randomisation SAUF pour le cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, le cancer de la peau autre que le mélanome et les tumeurs superficielles de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [ carcinome in situ] et T1 [la tumeur envahit la lamina propria]); Remarque : tous les traitements anticancéreux pour les cancers qui étaient distincts dans un site primitif autre que colorectal doivent être terminés au moins 3 ans avant la randomisation (c'est-à-dire la date de signature du formulaire de consentement éclairé)
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (>= dyspnée CTCAE version 4.0 grade 2)
• Thérapie anticancéreuse concomitante = < 4 semaines à compter de l'inscription (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale)
• Utilisation actuelle du propionate de clobétasol
• Utilisation de tout remède à base de plantes (par ex. Millepertuis [Hypericum perforatum])
• Patients incapables de se déplacer ou qui ont des amputations ou une paralysie d'un membre
• Antécédents de dermatite de contact au propionate de clobétasol ou à des stéroïdes fluorés similaires ou à d'autres stéroïdes avec l'ester de propionate