Estudio de seguridad del inhibidor de MELK para tratar pacientes con cáncer de mama avanzado y cáncer de mama triple negativo

Criterios de inclusión:

Cohortes de escalada y expansión de dosis

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

1. Pacientes mujeres, ≥ 18 años de edad al momento de obtener el consentimiento informado.
2. Pacientes con cáncer de mama documentado (probado histológica o citológicamente) localmente avanzado o metastásico.
3. Pacientes con una neoplasia maligna recidivante/refractaria al tratamiento estándar o para los que no se dispone de un tratamiento estándar.
4. Pacientes con una neoplasia maligna que actualmente no es susceptible de intervención quirúrgica debido a contraindicaciones médicas o a la imposibilidad de resección del tumor.
5. Pacientes con enfermedad medible o no medible según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumor (RECIST, v1.1).
6. Pacientes con un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 (consulte el APÉNDICE B: Evaluación del estado funcional).
7. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses.
8. Resolución de todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia o la radiación a una gravedad de Grado 1 o menor, excepto por neuropatía sensorial estable (menor o igual a Grado 2).
9. Pacientes que no estén en edad fértil o que acepten utilizar un método anticonceptivo médicamente eficaz durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. (Ver Apéndice H: Formas de anticoncepción).
10. Pacientes con la capacidad de comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluidas todas las evaluaciones y procedimientos especificados en este protocolo.

Expansión de dosis Cohorte - TNBC

1. Pacientes con las siguientes condiciones:

   • Urgencias
   • HER2 negativo según la guía ASCO CAP
2. Pacientes con enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en TNBC (RECIST, v1.1)
3. Pacientes con enfermedad medible a los que se puede acceder fácilmente para realizar una biopsia.
4. Recidivante (recurrencia o progresión de la enfermedad después de lograr una respuesta clínica documentada al tratamiento de primera o segunda línea) o refractario (progresión de la enfermedad mientras recibe tratamiento de primera o segunda línea). En el caso de TNBC, se requiere una terapia inicial previa con al menos un régimen activo conocido para TNBC que incluye, entre otros, cualquier combinación de antraciclinas, taxanos, agentes de platino, ixabepilona y/o ciclofosfamida.

Criterio de exclusión:

Cohortes de aumento de dosis y expansión de dosis Los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio.

1. Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no usan un método anticonceptivo adecuado, consulte el Apéndice H: Formas de anticoncepción.
2. Pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas no controladas con cirugía previa, radioterapia o que requieran corticosteroides para controlar los síntomas, o pacientes con síntomas que sugieran compromiso del SNC para los cuales se requiera tratamiento.
3. Pacientes con tumores cerebrales primarios.
4. Pacientes con cualquier neoplasia hematológica. Esto incluye leucemia (cualquier forma), linfoma y mieloma múltiple.

5. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas al inicio del estudio. (Los pacientes pueden haber recibido una transfusión de productos de glóbulos rojos antes del estudio, si está clínicamente justificado):

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3
   • Hemoglobina < 8,0 g/dL

6. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas al inicio del estudio:

   • Bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN para el valor de la institución
   • AST o ALT ≥ 3 × el ULN para el valor de la institución (≥ 5 × si se debe a compromiso hepático por tumor)
   • Creatinina ≥ 1,5 × ULN para el valor de la institución (o una depuración de creatinina calculada < 60 ml/min/1,73 m2* )

7. Pacientes con una enfermedad o condición cardiovascular activa significativa, que incluye:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que requiere terapia
   • Necesidad de terapia médica antiarrítmica para una arritmia ventricular
   • Alteración grave de la conducción
   • Angina de pecho inestable que requiere tratamiento
   • Intervalo QTc > 450 ms (hombres) o > 470 ms (mujeres)
   • Intervalo QTc ≤ 300 ms
   • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o síndrome de QT corto congénito
   • FEVI < 50% medida por ecocardiografía o exploración MUGA
   • Hipertensión no controlada (según el criterio del investigador)
   • Enfermedad cardiovascular de clase III o IV según los criterios funcionales de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el APÉNDICE C: Criterios funcionales de la New York Heart Association).
   • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
8. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes de OTS167.
9. Pacientes con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
10. Pacientes con cualquier otra infección grave/activa/no controlada, cualquier infección que requiera antibióticos por vía parenteral o fiebre inexplicable > 38 ºC en la semana anterior a la primera administración del fármaco del estudio.
11. Pacientes con recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo, o pacientes que se hayan sometido a cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
12. Pacientes con cualquier otra enfermedad potencialmente mortal, disfunción significativa de órganos o sistemas o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.
13. Pacientes con un trastorno psiquiátrico o alteración del estado mental que impida la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de los estudios necesarios.
14. Pacientes con incapacidad o con incapacidad previsible, a juicio del Investigador, para cumplir con los requisitos del protocolo.
15. Cualquier agente antineoplásico o terapia con anticuerpos monoclonales para la neoplasia maligna primaria (estándar o experimental) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
16. Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si los síntomas agudos de la radiación se han resuelto por completo, el Investigador y el Patrocinador pueden discutir el alcance y el momento de la radioterapia para la elegibilidad.
17. Pacientes que requieren cirugía por la neoplasia maligna primaria o primaria metastásica.
18. Preparaciones a base de hierbas o preparaciones/suplementos relacionados de venta libre (OTC) que contengan ingredientes a base de hierbas dentro de la semana anterior a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.

19. Terapia hormonal sistémica que no esté relacionada con el tratamiento del cáncer de mama (estándar o experimental) dentro de la semana anterior a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio. Se permiten las siguientes terapias:

    • Terapia hormonal (p. ej., Megace) para estimular el apetito
    • Preparaciones de glucocorticoides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas
    • Terapia de reemplazo de glucocorticoides orales para la insuficiencia suprarrenal
    • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas para otras afecciones (excluyendo la reducción gradual de esteroides para edema cerebral/metástasis/radiación)
    • Terapia anticonceptiva hormonal (para WOCBP debe combinarse con anticonceptivos no hormonales equivalentes a un método de doble barrera)

20. Cualquier otro tratamiento en investigación durante el estudio. Esto incluye la participación en cualquier dispositivo médico o ensayo clínico de intervención terapéutica.

    Expansión de dosis Cohorte - TNBC

21. Pacientes con solo lesiones a las que no se puede acceder para biopsia.