Étude d'innocuité de l'inhibiteur MELK pour traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé et d'un cancer du sein triple négatif

Critère d'intégration:

Cohortes d'escalade de dose et d'expansion de dose

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir participer à l'étude :

1. Patientes de sexe féminin, âgées de ≥ 18 ans au moment de l'obtention du consentement éclairé.
2. Patientes atteintes d'un cancer du sein documenté (prouvé histologiquement ou cytologiquement) qui est localement avancé ou métastatique.
3. Patients atteints d'une tumeur maligne en rechute/réfractaire au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible.
4. Patients atteints d'une tumeur maligne qui ne se prête actuellement pas à une intervention chirurgicale en raison de contre-indications médicales ou de la non-résécabilité de la tumeur.
5. Patients atteints d'une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST, v1.1).
6. Patients avec un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (voir ANNEXE B : Évaluation de l'état de performance).
7. Espérance de vie supérieure ou égale à 3 mois.
8. Résolution de toutes les toxicités liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie de grade 1 ou moins, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable (inférieure ou égale au grade 2).
9. Patients qui ne sont pas en âge de procréer ou qui acceptent d'utiliser une méthode de contraception médicalement efficace pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. (Voir Annexe H : Formes de contraception).
10. Patients capables de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit pour participer à cet essai, y compris toutes les évaluations et procédures spécifiées par ce protocole.

Cohorte d'extension de dose - TNBC

1. Patients présentant les conditions suivantes :

   • Urgences
   • HER2 négatif selon la directive ASCO CAP
2. Patients atteints d'une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans le TNBC (RECIST, v1.1)
3. Patients atteints d'une maladie mesurable facilement accessible pour une biopsie.
4. Rechute (récidive ou progression de la maladie après avoir obtenu une réponse clinique documentée au traitement de première ou de deuxième ligne) ou réfractaire (progression de la maladie pendant le traitement de première ou de deuxième ligne). Dans le cas du TNBC, un traitement initial préalable avec au moins un régime actif connu pour le TNBC, y compris, mais sans s'y limiter, toute combinaison d'anthracyclines, de taxanes, d'agents à base de platine, d'ixabepilone et/ou de cyclophosphamide est requis.

Critère d'exclusion:

Cohortes d'augmentation de dose et d'expansion de dose Les patients répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude.

1. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) n'utilisant pas de méthode de contraception adéquate, voir l'annexe H : Formes de contraception.
2. Patients présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées non contrôlées par une chirurgie antérieure, une radiothérapie ou nécessitant des corticostéroïdes pour contrôler les symptômes, ou patients présentant des symptômes suggérant une atteinte du SNC pour laquelle un traitement est nécessaire.
3. Patients atteints de tumeurs cérébrales primitives.
4. Patients atteints de toute hémopathie maligne. Cela comprend la leucémie (toute forme), le lymphome et le myélome multiple.

5. Patients présentant l'une des anomalies hématologiques suivantes au départ. (Les patients peuvent avoir reçu une transfusion de produits érythrocytaires avant l'étude, si cela est cliniquement justifié.) :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500 par mm3
   • Numération plaquettaire < 100 000 par mm3
   • Hémoglobine < 8,0 g/dL

6. Patients présentant au départ l'une des anomalies chimiques sériques suivantes :

   • Bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN pour la valeur de l'établissement
   • AST ou ALT ≥ 3 × LSN pour la valeur de l'établissement (≥ 5 × si due à une atteinte hépatique par tumeur)
   • Créatinine ≥ 1,5 × LSN pour la valeur de l'établissement (ou une clairance de la créatinine calculée < 60 mL/min/1,73 m2* )

7. Patients atteints d'une maladie ou d'une affection cardiovasculaire active importante, notamment :

   • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement
   • Nécessité d'un traitement médical anti-arythmique pour une arythmie ventriculaire
   • Perturbation sévère de la conduction
   • Angine de poitrine instable nécessitant un traitement
   • Intervalle QTc > 450 msec (hommes) ou > 470 msec (femmes)
   • Intervalle QTc ≤ 300 ms
   • Antécédents de syndrome du QT long congénital ou de syndrome du QT court congénital
   • FEVG < 50 % telle que mesurée par échocardiographie ou MUGA scan
   • Hypertension non contrôlée (à la discrétion de l'investigateur)
   • Maladie cardiovasculaire de classe III ou IV selon les critères fonctionnels de la New York Heart Association (NYHA) (voir ANNEXE C : Critères fonctionnels de la New York Heart Association).
   • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude
8. Patients présentant une hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants d'OTS167.
9. Patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
10. Patients présentant toute autre infection grave/active/non contrôlée, toute infection nécessitant des antibiotiques parentéraux ou une fièvre inexpliquée > 38 °C dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude.
11. Patients présentant une récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
12. Patients atteints de toute autre maladie potentiellement mortelle, d'un dysfonctionnement important du système organique ou d'une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude.
13. Patients présentant un trouble psychiatrique ou un état mental altéré qui empêcherait la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou la réalisation des études nécessaires.
14. Patients incapables ou ayant une incapacité prévisible, de l'avis de l'investigateur, de se conformer aux exigences du protocole.
15. Tout agent antinéoplasique ou traitement par anticorps monoclonal pour la tumeur maligne primaire (standard ou expérimentale) dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
16. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude. Si les symptômes aigus de rayonnement ont complètement disparu, l'étendue et le moment de la radiothérapie pour l'éligibilité peuvent être discutés entre l'investigateur et le sponsor.
17. Patients nécessitant une intervention chirurgicale pour une tumeur maligne primaire ou métastatique.
18. Préparations à base de plantes ou préparations/suppléments connexes en vente libre (OTC) contenant des ingrédients à base de plantes dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant l'étude.

19. Thérapie hormonale systémique qui n'est pas liée au traitement du cancer du sein (standard ou expérimental) dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant l'étude. Les thérapies suivantes sont autorisées :

    • Thérapie hormonale (par exemple, Megace) pour la stimulation de l'appétit
    • Préparations nasales, ophtalmiques, inhalées et topiques de glucocorticoïdes
    • Corticothérapie substitutive orale pour l'insuffisance surrénalienne
    • Stéroïdothérapie d'entretien à faible dose pour d'autres affections (à l'exclusion de la réduction progressive des stéroïdes pour l'œdème cérébral/les métastases/la radiothérapie)
    • Traitement contraceptif hormonal (pour WOCBP doit être combiné avec un contraceptif non hormonal équivalent à une méthode à double barrière)

20. Tout autre traitement expérimental pendant l'étude. Cela inclut la participation à tout essai clinique de dispositif médical ou d'intervention thérapeutique.

    Cohorte d'extension de dose - TNBC

21. Patients présentant uniquement des lésions inaccessibles pour la biopsie.