Sikkerhetsstudie av MELK-hemmer for å behandle pasienter med avansert brystkreft og trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

Doseeskalering og doseutvidelseskohorter

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for deltakelse i studien:

1. Kvinnelige pasienter, ≥ 18 år på tidspunktet for innhenting av informert samtykke.
2. Pasienter med en dokumentert (histologisk eller cytologisk bevist) brystkreft som er lokalt avansert eller metastatisk.
3. Pasienter med en malignitet som enten er residiverende/refraktær overfor standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for.
4. Pasienter med en malignitet som foreløpig ikke er mottakelig for kirurgisk inngrep på grunn av enten medisinske kontraindikasjoner eller manglende resekterbarhet av svulsten.
5. Pasienter med målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til Respons Evaluation Criteria In Solid Tumor (RECIST, v1.1).
6. Pasienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1 (se APPENDIKS B: Evaluering av ytelsesstatus).
7. Forventet levealder større enn eller lik 3 måneder.
8. Oppløsning av alle kjemoterapirelaterte eller strålingsrelaterte toksisiteter til grad 1 eller lavere, bortsett fra stabil sensorisk nevropati (mindre enn eller lik grad 2).
9. Pasienter som enten ikke er i fertil alder eller som godtar å bruke en medisinsk effektiv prevensjonsmetode under studien og i løpet av 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. (Se vedlegg H: Prevensjonsformer).
10. Pasienter med evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke for deltakelse i denne studien, inkludert alle evalueringer og prosedyrer som spesifisert i denne protokollen.

Doseutvidelse Kohort - TNBC

1. Pasienter med tilstander som følger:

   • ER
   • HER2 negativ basert på ASCO CAP-retningslinjen
2. Pasienter med målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriteriene i TNBC (RECIST, v1.1)
3. Pasienter med målbar sykdom som lett kan nås for biopsi.
4. Residiv (residiv eller sykdomsprogresjon etter å ha oppnådd en dokumentert klinisk respons på første- eller andrelinjebehandling) eller refraktær (sykdomsprogresjon mens du får førstelinje- eller andrelinjebehandling). Når det gjelder TNBC, kreves tidligere innledende behandling med minst ett kjent aktivt regime for TNBC inkludert, men ikke begrenset til, enhver kombinasjon av antracykliner, taxaner, platinamidler, Ixabepilone og/eller cyklofosfamid.

Ekskluderingskriterier:

Doseeskalering og doseutvidelseskohorter Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for deltakelse i studien.

1. Kvinner som er gravide eller ammer. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker adekvat prevensjon, se vedlegg H: Prevensjonsformer.
2. Pasienter med kjente sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser som ikke er kontrollert av tidligere kirurgi, strålebehandling eller som krever kortikosteroider for å kontrollere symptomer, eller pasienter med symptomer som tyder på CNS-involvering som behandling er nødvendig.
3. Pasienter med primære hjernesvulster.
4. Pasienter med hematologisk malignitet. Dette inkluderer leukemi (hvilken form som helst), lymfom og multippelt myelom.

5. Pasienter med noen av følgende hematologiske abnormiteter ved baseline. (Pasienter kan ha mottatt en transfusjon av røde blodlegemer før studien, hvis det er klinisk berettiget.):

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1500 per mm3
   • Blodplateantall < 100 000 per mm3
   • Hemoglobin < 8,0 g/dL

6. Pasienter med noen av følgende serumkjemiavvik ved baseline:

   • Totalt bilirubin ≥ 1,5 × ULN for institusjonsverdien
   • AST eller ALAT ≥ 3 × ULN for institusjonsverdien (≥ 5 × hvis det skyldes leverinvolvering av tumor)
   • Kreatinin ≥ 1,5 × ULN for institusjonsverdien (eller en beregnet kreatininclearance < 60 ml/min/1,73) m2*)

7. Pasienter med en betydelig aktiv kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

   • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling
   • Behov for antiarytmisk medisinsk behandling for en ventrikulær arytmi
   • Alvorlig ledningsforstyrrelse
   • Ustabil angina pectoris som krever behandling
   • QTc-intervall > 450 msek (hanner) eller > 470 msek (kvinner)
   • QTc-intervall ≤ 300 msek
   • Historie med medfødt lang QT-syndrom eller medfødt kort QT-syndrom
   • LVEF < 50 % målt ved ekkokardiografi eller MUGA-skanning
   • Ukontrollert hypertensjon (etter etterforskerens skjønn)
   • Klasse III eller IV kardiovaskulær sykdom i henhold til New York Heart Associations (NYHA) funksjonelle kriterier (se APPENDIKS C: New York Heart Associations funksjonelle kriterier).
   • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrasjon
8. Pasienter med kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor noen av komponentene i OTS167.
9. Pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
10. Pasienter med enhver annen alvorlig/aktiv/ukontrollert infeksjon, enhver infeksjon som krever parenteral antibiotika, eller uforklarlig feber > 38ºC innen 1 uke før første studielegemiddeladministrering.
11. Pasienter med utilstrekkelig restitusjon fra noen tidligere kirurgisk prosedyre, eller pasienter som har gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
12. Pasienter med enhver annen livstruende sykdom, betydelig organsystemdysfunksjon eller klinisk signifikant laboratorieavvik, som etter etterforskerens oppfatning enten ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre evalueringen av sikkerheten til studiemedikamentet.
13. Pasienter med en psykiatrisk lidelse eller endret mental status som vil hindre forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller fullføring av nødvendige studier.
14. Pasienter med manglende evne eller forutsigbar manglende evne, etter etterforskerens mening, til å overholde protokollkravene.
15. Ethvert antineoplastisk middel eller monoklonalt antistoffbehandling for den primære maligniteten (standard eller eksperimentell) innen 2 uker før første studielegemiddeladministrering.
16. Strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiebehandling. Hvis akutte symptomer på stråling har forsvunnet fullt ut, kan omfanget og tidspunktet for strålebehandling for kvalifisering diskuteres mellom etterforsker og sponsor.
17. Pasienter som trenger kirurgi for primær eller metastatisk primær malignitet.
18. Urtepreparater eller relaterte reseptfrie preparater/kosttilskudd som inneholder urteingredienser innen 1 uke før første studielegemiddeladministrering og under studien.

19. Systemisk hormonbehandling som ikke er relatert til brystkreftbehandling (standard eller eksperimentell) innen 1 uke før første studielegemiddeladministrasjon og under studien. Følgende terapier er tillatt:

    • Hormonell terapi (f.eks. Megace) for appetittstimulering
    • Nasale, oftalmiske, inhalerte og aktuelle glukokortikoidpreparater
    • Oral erstatningsbehandling med glukokortikoid for binyrebarksvikt
    • Lavdose vedlikeholdssteroidbehandling for andre tilstander (unntatt steroidnedskjæringer for hjerneødem/metastaser/stråling)
    • Hormonell prevensjonsbehandling (for WOCBP må kombineres med ikke-hormonell prevensjon tilsvarende en dobbelbarrieremetode)

20. Eventuelle andre undersøkelsesbehandlinger under studien. Dette inkluderer deltakelse i medisinsk utstyr eller kliniske studier med terapeutisk intervensjon.

    Doseutvidelse Kohort - TNBC

21. Pasienter med kun lesjoner som ikke er tilgjengelig for biopsi.