Veiligheidsstudie van MELK-remmer voor de behandeling van patiënten met gevorderde borstkanker en triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Cohorten voor dosisescalatie en dosisuitbreiding

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Vrouwelijke patiënten, ≥ 18 jaar oud op het moment van het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
2. Patiënten met een gedocumenteerde (histologisch of cytologisch bewezen) borstkanker die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is.
3. Patiënten met een maligniteit die recidiverend/refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is.
4. Patiënten met een maligniteit die momenteel niet vatbaar is voor chirurgische interventie vanwege medische contra-indicaties of niet-resectabiliteit van de tumor.
5. Patiënten met meetbare of niet-meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria In Solid Tumor (RECIST, v1.1).
6. Patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van 0 of 1 (zie BIJLAGE B: Performance Status Evaluatie).
7. Levensverwachting van meer dan of gelijk aan 3 maanden.
8. Verdwijning van alle aan chemotherapie of straling gerelateerde toxiciteiten tot ernstgraad 1 of lager, behalve stabiele sensorische neuropathie (minder dan of gelijk aan graad 2).
9. Patiënten die niet zwanger kunnen worden of die ermee instemmen een medisch effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Zie bijlage H: Vormen van anticonceptie).
10. Patiënten met het vermogen om te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek, inclusief alle evaluaties en procedures zoals gespecificeerd in dit protocol.

Dosisuitbreiding Cohort - TNBC

1. Patiënten met de volgende aandoeningen:

   • ER
   • HER2 negatief op basis van ASCO CAP-richtlijn
2. Patiënten met meetbare ziekte volgens de responsevaluatiecriteria in TNBC (RECIST, v1.1)
3. Patiënten met een meetbare ziekte die gemakkelijk toegankelijk is voor biopsie.
4. Recidiverend (recidief of ziekteprogressie na het bereiken van een gedocumenteerde klinische respons op eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling) of refractair (ziekteprogressie tijdens eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling). In het geval van TNBC is voorafgaande initiële therapie vereist met ten minste één bekend actief regime voor TNBC, waaronder, maar niet beperkt tot, elke combinatie van anthracyclines, taxanen, platinamiddelen, Ixabepilon en/of cyclofosfamide.

Uitsluitingscriteria:

Dosisescalatie en dosisexpansiecohorten Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen adequate anticonceptie gebruiken, zie Bijlage H: Vormen van anticonceptie.
2. Patiënten met bekende uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastasen die niet onder controle zijn door eerdere chirurgie, radiotherapie of die corticosteroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te houden, of patiënten met symptomen die duiden op betrokkenheid van het CZS en waarvoor behandeling vereist is.
3. Patiënten met primaire hersentumoren.
4. Patiënten met een hematologische maligniteit. Dit omvat leukemie (elke vorm), lymfoom en multipel myeloom.

5. Patiënten met een van de volgende hematologische afwijkingen bij baseline. (Patiënten kunnen voorafgaand aan het onderzoek een transfusie van rode bloedcellen hebben gekregen, indien klinisch gerechtvaardigd.):

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.500 per mm3
   • Aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3
   • Hemoglobine < 8,0 g/dl

6. Patiënten met een van de volgende afwijkingen in de serumchemie bij baseline:

   • Totaal bilirubine ≥ 1,5 × de ULN voor de instellingswaarde
   • ASAT of ALAT ≥ 3 × de ULN voor de instellingswaarde (≥ 5 × indien door leverbetrokkenheid door tumor)
   • Creatinine ≥ 1,5 × ULN voor de instellingswaarde (of een berekende creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m2* )

7. Patiënten met een significante actieve cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder:

   • Congestief hartfalen (CHF) waarvoor therapie nodig is
   • Behoefte aan anti-aritmische medische therapie voor een ventriculaire aritmie
   • Ernstige geleidingsstoornis
   • Instabiele angina pectoris waarvoor therapie nodig is
   • QTc-interval > 450 msec (mannen) of > 470 msec (vrouwen)
   • QTc-interval ≤ 300 msec
   • Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom of aangeboren kort QT-syndroom
   • LVEF < 50% zoals gemeten door echocardiografie of MUGA-scan
   • Ongecontroleerde hypertensie (volgens het oordeel van de onderzoeker)
   • Klasse III of IV hart- en vaatziekten volgens de functionele criteria van de New York Heart Association (NYHA) (zie BIJLAGE C: Functionele criteria van de New York Heart Association).
   • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Patiënten met een bekende of vermoede overgevoeligheid voor een van de componenten van OTS167.
9. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
10. Patiënten met een andere ernstige/actieve/ongecontroleerde infectie, elke infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn, of onverklaarbare koorts > 38ºC binnen 1 week voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Patiënten die onvoldoende hersteld zijn van een eerdere chirurgische ingreep, of patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Patiënten met een andere levensbedreigende ziekte, significante disfunctie van orgaansystemen of klinisch significante laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, ofwel de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen ofwel de evaluatie van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren.
13. Patiënten met een psychiatrische stoornis of een gewijzigde mentale toestand die het begrijpen van het proces van geïnformeerde toestemming en/of het voltooien van de noodzakelijke onderzoeken onmogelijk zou maken.
14. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker niet in staat zijn of voorzienbaar niet in staat zijn om te voldoen aan de protocolvereisten.
15. Elke antineoplastische stof of monoklonale antilichaamtherapie voor de primaire maligniteit (standaard of experimenteel) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling. Als de acute symptomen van bestraling volledig zijn verdwenen, kan de omvang en timing van radiotherapie om in aanmerking te komen worden besproken tussen onderzoeker en sponsor.
17. Patiënten die een operatie nodig hebben voor de primaire of gemetastaseerde primaire maligniteit.
18. Kruidenpreparaten of aanverwante vrij verkrijgbare (OTC) preparaten/supplementen die kruideningrediënten bevatten binnen 1 week voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek.

19. Systemische hormonale therapie die geen verband houdt met de behandeling van borstkanker (standaard of experimenteel) binnen 1 week voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek. De volgende therapieën zijn toegestaan:

    • Hormonale therapie (bijv. Megace) voor het stimuleren van de eetlust
    • Nasale, oogheelkundige, geïnhaleerde en lokale glucocorticoïdpreparaten
    • Orale vervangende glucocorticoïdtherapie voor bijnierinsufficiëntie
    • Onderhoudstherapie met lage doses steroïden voor andere aandoeningen (exclusief steroïdenafbouw voor hersenoedeem/metastasen/bestraling)
    • Hormonale anticonceptietherapie (voor WOCBP moet worden gecombineerd met niet-hormonale anticonceptie equivalent aan een dubbele-barrièremethode)

20. Alle andere onderzoeksbehandelingen tijdens het onderzoek. Dit omvat deelname aan medische hulpmiddelen of klinische onderzoeken naar therapeutische interventies.

    Dosisuitbreiding Cohort - TNBC

21. Patiënten met alleen laesies die niet toegankelijk zijn voor biopsie.