Studio sulla sicurezza dell'inibitore MELK per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato e carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

Escalation della dose e coorti di espansione della dose

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare allo studio:

1. Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni al momento dell'ottenimento del consenso informato.
2. Pazienti con carcinoma mammario documentato (provato istologicamente o citologicamente) localmente avanzato o metastatico.
3. Pazienti con un tumore maligno recidivato/refrattario alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard.
4. Pazienti con un tumore maligno che attualmente non è suscettibile di intervento chirurgico a causa di controindicazioni mediche o non resecabilità del tumore.
5. Pazienti con malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST, v1.1).
6. Pazienti con un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (vedere APPENDICE B: Performance Status Evaluation).
7. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi.
8. Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (inferiore o uguale al Grado 2).
9. Pazienti che non sono in età fertile o che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal punto di vista medico durante lo studio e durante 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (Vedi Appendice H: Forme di contraccezione).
10. Pazienti con la capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, comprese tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo.

Coorte di espansione della dose - TNBC

1. Pazienti con condizioni come segue:

   • E.R
   • HER2 negativo in base alle linee guida ASCO CAP
2. Pazienti con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta in TNBC (RECIST, v1.1)
3. Pazienti con malattia misurabile a cui è possibile accedere facilmente per la biopsia.
4. Recidiva (recidiva o progressione della malattia dopo aver ottenuto una risposta clinica documentata al trattamento di prima o seconda linea) o refrattaria (progressione della malattia durante il trattamento di prima o seconda linea). Nel caso del TNBC, è richiesta una precedente terapia iniziale con almeno un regime attivo noto per il TNBC che includa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, qualsiasi combinazione di antracicline, taxani, agenti a base di platino, Ixabepilone e/o ciclofosfamide.

Criteri di esclusione:

Coorti di aumento della dose ed espansione della dose I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio.

1. Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile (WOCBP) che non utilizzano un controllo delle nascite adeguato vedere Appendice H: Forme di contraccezione.
2. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee non controllate da precedente intervento chirurgico, radioterapia o che richiedono corticosteroidi per controllare i sintomi, o pazienti con sintomi che suggeriscono un coinvolgimento del SNC per i quali è richiesto il trattamento.
3. Pazienti con tumori cerebrali primari.
4. Pazienti con qualsiasi neoplasia ematologica. Ciò include la leucemia (qualsiasi forma), il linfoma e il mieloma multiplo.

5. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche al basale. (I pazienti possono aver ricevuto una trasfusione di globuli rossi prima dello studio, se clinicamente giustificato.):

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500 per mm3
   • Conta piastrinica < 100.000 per mm3
   • Emoglobina < 8,0 gm/dL

6. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie della chimica del siero al basale:

   • Bilirubina totale ≥ 1,5 × l'ULN per il valore dell'istituto
   • AST o ALT ≥ 3 × l'ULN per il valore dell'istituto (≥ 5 × se dovuto a coinvolgimento epatico da tumore)
   • Creatinina ≥ 1,5 × ULN per il valore dell'istituto (o una clearance della creatinina calcolata < 60 mL/min/1,73 m2* )

7. Pazienti con una significativa malattia o condizione cardiovascolare attiva, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede terapia
   • Necessità di terapia medica antiaritmica per un'aritmia ventricolare
   • Grave disturbo della conduzione
   • Angina pectoris instabile che richiede terapia
   • Intervallo QTc > 450 msec (maschi) o > 470 msec (femmine)
   • Intervallo QTc ≤ 300 msec
   • Storia di sindrome congenita del QT lungo o sindrome congenita del QT corto
   • FEVS <50% misurata mediante ecocardiografia o MUGA scan
   • Ipertensione incontrollata (a discrezione dello sperimentatore)
   • Malattia cardiovascolare di classe III o IV secondo i criteri funzionali della New York Heart Association (NYHA) (vedere APPENDICE C: criteri funzionali della New York Heart Association).
   • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
8. Pazienti con ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei componenti di OTS167.
9. Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
10. - Pazienti con qualsiasi altra infezione grave/attiva/non controllata, qualsiasi infezione che richieda antibiotici parenterali o febbre inspiegabile > 38ºC entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. - Pazienti con recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o pazienti sottoposti a qualsiasi procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
12. - Pazienti con qualsiasi altra malattia potenzialmente letale, disfunzione significativa del sistema di organi o anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
13. Pazienti con un disturbo psichiatrico o uno stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento degli studi necessari.
14. Pazienti con l'incapacità o con incapacità prevedibile, a parere dello Sperimentatore, di conformarsi ai requisiti del protocollo.
15. Qualsiasi agente antineoplastico o terapia con anticorpi monoclonali per il tumore maligno primario (standard o sperimentale) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
16. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio. Se i sintomi acuti delle radiazioni si sono completamente risolti, l'estensione e la tempistica della radioterapia per l'ammissibilità possono essere discusse tra lo sperimentatore e lo sponsor.
17. Pazienti che richiedono un intervento chirurgico per il tumore maligno primario primario o metastatico.
18. Preparazioni a base di erbe o preparazioni/integratori correlati da banco (OTC) contenenti ingredienti a base di erbe entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.

19. Terapia ormonale sistemica non correlata al trattamento del cancro al seno (standard o sperimentale) entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio. Sono consentite le seguenti terapie:

    • Terapia ormonale (ad esempio, Megace) per la stimolazione dell'appetito
    • Preparazioni glucocorticoidi nasali, oftalmiche, inalatorie e topiche
    • Terapia orale sostitutiva con glucocorticoidi per insufficienza surrenalica
    • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio per altre condizioni (esclusa la riduzione graduale degli steroidi per edema/metastasi/radiazioni cerebrali)
    • Terapia contraccettiva ormonale (per WOCBP deve essere combinata con un contraccettivo non ormonale equivalente a un metodo a doppia barriera)

20. Eventuali altri trattamenti sperimentali durante lo studio. Ciò include la partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di dispositivi medici o interventi terapeutici.

    Coorte di espansione della dose - TNBC

21. Pazienti con sole lesioni a cui non è possibile accedere per la biopsia.