Sicherheitsstudie zu MELK-Inhibitoren zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Dosiseskalations- und Dosisexpansionskohorten

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

1. Weibliche Patienten, ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung.
2. Patientinnen mit einem dokumentierten (histologisch oder zytologisch nachgewiesenen) Brustkrebs, der lokal fortgeschritten oder metastasiert ist.
3. Patienten mit einer malignen Erkrankung, die entweder rezidiviert/refraktär gegenüber der Standardtherapie ist oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist.
4. Patienten mit einer Malignität, die derzeit aufgrund medizinischer Kontraindikationen oder Nicht-Resektabilität des Tumors für einen chirurgischen Eingriff nicht geeignet ist.
5. Patienten mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumor (RECIST, v1.1).
6. Patienten mit einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (siehe ANHANG B: Bewertung des Leistungsstatus).
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Abklingen aller chemotherapiebedingten oder strahlenbedingten Toxizitäten auf Schweregrad 1 oder niedriger, mit Ausnahme einer stabilen sensorischen Neuropathie (kleiner oder gleich Grad 2).
9. Patienten, die entweder nicht im gebärfähigen Alter sind oder sich bereit erklären, während der Studie und während 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. (Siehe Anhang H: Formen der Empfängnisverhütung).
10. Patienten, die in der Lage sind, die Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und schriftlich zu erklären, einschließlich aller Bewertungen und Verfahren, wie in diesem Protokoll angegeben.

Dosiserweiterungskohorte – TNBC

1. Patienten mit folgenden Erkrankungen:

   • ER
   • HER2-negativ gemäß ASCO CAP-Richtlinie
2. Patienten mit messbarer Erkrankung gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei TNBC (RECIST, v1.1)
3. Patienten mit messbarer Erkrankung, die für eine Biopsie leicht zugänglich sind.
4. Rezidiv (Wiederauftreten oder Krankheitsprogression nach Erreichen eines dokumentierten klinischen Ansprechens auf eine Erst- oder Zweitlinienbehandlung) oder refraktär (Krankheitsprogression während einer Erst- oder Zweitlinienbehandlung). Im Fall von TNBC ist eine vorherige Anfangstherapie mit mindestens einem bekannten aktiven Regime für TNBC erforderlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine beliebige Kombination von Anthrazyklinen, Taxanen, Platinmitteln, Ixabepilon und/oder Cyclophosphamid.

Ausschlusskriterien:

Dosiseskalation und Dosisexpansion Kohorten Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden, siehe Anhang H: Formen der Empfängnisverhütung.
2. Patienten mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen, die nicht durch eine vorherige Operation oder Strahlentherapie unter Kontrolle gebracht wurden oder Kortikosteroide benötigen, um die Symptome zu kontrollieren, oder Patienten mit Symptomen, die auf eine ZNS-Beteiligung hindeuten, für die eine Behandlung erforderlich ist.
3. Patienten mit primären Hirntumoren.
4. Patienten mit hämatologischen Malignitäten. Dazu gehören Leukämie (jede Form), Lymphom und multiples Myelom.

5. Patienten mit einer der folgenden hämatologischen Anomalien zu Studienbeginn. (Patienten haben möglicherweise vor der Studie eine Transfusion mit Erythrozytenprodukten erhalten, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3
   • Hämoglobin < 8,0 g/dl

6. Patienten mit einer der folgenden Anomalien der Serumchemie zu Studienbeginn:

   • Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN für den Anstaltswert
   • AST oder ALT ≥ 3 × der ULN für den Einrichtungswert (≥ 5 ×, wenn aufgrund einer Leberbeteiligung durch einen Tumor)
   • Kreatinin ≥ 1,5 × ULN für den Institutswert (oder eine berechnete Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m2* )

7. Patienten mit einer signifikanten aktiven kardiovaskulären Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich:

   • Therapiebedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF).
   • Notwendigkeit einer antiarrhythmischen medikamentösen Therapie einer ventrikulären Arrhythmie
   • Schwere Leitungsstörung
   • Therapiebedürftige instabile Angina pectoris
   • QTc-Intervall > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen)
   • QTc-Intervall ≤ 300 ms
   • Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder angeborenen Short-QT-Syndroms
   • LVEF < 50 %, gemessen durch Echokardiographie oder MUGA-Scan
   • Unkontrollierter Bluthochdruck (nach Ermessen des Prüfarztes)
   • Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse III oder IV gemäß den Funktionskriterien der New York Heart Association (NYHA) (siehe ANHANG C: Funktionskriterien der New York Heart Association).
   • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
8. Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von OTS167.
9. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
10. Patienten mit einer anderen schweren/aktiven/unkontrollierten Infektion, einer Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert, oder unerklärlichem Fieber > 38 °C innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
11. Patienten mit unzureichender Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
12. Patienten mit einer anderen lebensbedrohlichen Krankheit, einer signifikanten Funktionsstörung des Organsystems oder einer klinisch signifikanten Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
13. Patienten mit einer psychiatrischen Störung oder einem veränderten Geisteszustand, die das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder den Abschluss der erforderlichen Studien ausschließen würden.
14. Patienten mit der Unfähigkeit oder mit vorhersehbarer Unfähigkeit, nach Meinung des Prüfarztes, die Protokollanforderungen zu erfüllen.
15. Jegliche antineoplastische Mittel oder monoklonale Antikörpertherapie für die primäre Malignität (Standard oder experimentell) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn die akuten Bestrahlungssymptome vollständig abgeklungen sind, können Umfang und Zeitpunkt der Strahlentherapie für die Eignung zwischen Prüfarzt und Sponsor besprochen werden.
17. Patienten, die wegen der primären oder metastasierten primären Malignität operiert werden müssen.
18. Kräuterpräparate oder verwandte rezeptfreie (OTC) Präparate/Ergänzungen, die pflanzliche Inhaltsstoffe enthalten, innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.

19. Systemische Hormontherapie, die nicht mit einer Brustkrebsbehandlung (Standard oder experimentell) zusammenhängt, innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie. Folgende Therapien sind erlaubt:

    • Hormontherapie (z. B. Megace) zur Appetitanregung
    • Nasale, ophthalmologische, inhalierte und topische Glukokortikoidpräparate
    • Orale Glucocorticoid-Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz
    • Niedrig dosierte Steroid-Erhaltungstherapie für andere Erkrankungen (außer Steroidausschleichen bei Hirnödem/Metastasen/Bestrahlung)
    • Hormonelle Verhütungstherapie (für WOCBP muss mit einem nicht-hormonellen Verhütungsmittel kombiniert werden, das einer Doppelbarrieremethode entspricht)

20. Alle anderen Prüfbehandlungen während der Studie. Dies schließt die Teilnahme an klinischen Studien zu Medizinprodukten oder therapeutischen Interventionen ein.

    Dosiserweiterungskohorte – TNBC

21. Patienten mit ausschließlich Läsionen, die nicht für eine Biopsie zugänglich sind.