Estudio Ph1b de Oraxol en Comb. w. Ramucirumab en pacientes w. Cánceres gástricos, gastroesofágicos o esofágicos

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

  1. Consentimiento informado por escrito firmado 2. ≥18 años de edad 3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico (Parte 1 o Parte 2) o esofágico en etapa avanzada (Parte 1 solamente) con progresión de la enfermedad en o después Quimioterapia previa con fluoropirimidina o platino 4. Tener pruebas documentadas para la sobreexpresión de HER2-neu, y para aquellos con tumores que sobreexpresan HER2-neu, tener progresión documentada con la terapia que contiene Trastuzumab 5. Enfermedad medible en la tomografía computarizada (TC) del tórax , abdomen y pelvis, según los criterios RECIST v1.1 6. Capaz de tragar medicamentos orales como una forma de dosificación intacta 7. Estado hematológico adecuado demostrado por no requerir apoyo de transfusión o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para mantener:

  • RAN ≥1500 células/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥10 g/dL; se pueden inscribir sujetos con talasemia que tengan una hemoglobina <10 g/dl, según el criterio del investigador 8. Función hepática adecuada demostrada por:
  • Bilirrubina total de ≤1,5 ​​mg/dL
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x límite superior normal (ULN) o ≤5 x ULN si hay metástasis hepática
  • Fosfatasa alcalina ≤3 x ULN o ≤5 x ULN si hay metástasis ósea o hepática
  • Gamma-glutamil transferasa (GGT) <10 x ULN 9. Función renal adecuada demostrada por:
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o cálculo del aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault

  • Proteína urinaria ≤1+. Si la proteína urinaria es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo.

    10. Tiempo de protrombina (TP) normal o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) normal, a menos que el sujeto esté en tratamiento anticoagulante 11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 12. Esperanza de vida de al menos 3 meses 13. Las mujeres deben ser posmenopáusicas (>12 meses sin menstruación) o estériles quirúrgicamente (es decir, por histerectomía y/u ovariectomía bilateral) o deben estar usando métodos anticonceptivos efectivos (es decir, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, método de doble barrera de condón y espermicida) y estar de acuerdo continuar usando la anticoncepción durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

    14. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo de barrera durante el estudio y aceptar continuar usando anticonceptivos masculinos durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

1. Toxicidad no resuelta de tratamientos anticancerígenos previos, incluidos los productos en investigación (los sujetos deben haber recuperado toda la toxicidad inaceptable a ≤ Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] de toxicidad de grado 1). Esto no se extiende a los síntomas o hallazgos que son atribuibles a la enfermedad subyacente.
2. Recibió productos en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias del primer día de dosificación del estudio, lo que sea más largo; los sujetos que reciben agentes biológicos (p. ej., anticuerpos monoclonales) requieren un período de lavado de 30 días.
3. Están recibiendo actualmente otros medicamentos o radiación destinados al tratamiento de su malignidad
4. Metástasis del sistema nervioso central, incluida la afectación leptomeníngea
5. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando

6. Tomando actualmente una medicación concomitante, distinta de una premedicación, es decir:

   • Un potente inhibidor o inductor de la glicoproteína P (P-gp). Los sujetos que toman dichos medicamentos pero que son elegibles por lo demás pueden inscribirse si descontinúan el medicamento ≥ 1 semana antes de la dosificación.
   • Un medicamento oral con un índice terapéutico estrecho que se sabe que es un sustrato de la gp-P dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la dosificación en el estudio.
   • Medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes (gemfibrozil) o inductores (rifampicina) del citocromo P450 (CYP) 2C8 o medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o inductores (p. ej., rifampicina o hierba de San Juan). Los sujetos que actualmente toman dichos medicamentos pero que son elegibles por lo demás pueden inscribirse si descontinúan el medicamento 1 semana antes de la dosificación y permanecen sin ese medicamento durante el tratamiento con Oraxol.
7. Uso de warfarina. Los participantes que reciben warfarina que son por lo demás elegibles y que pueden ser tratados adecuadamente con heparina de bajo peso molecular, en opinión del investigador, pueden inscribirse en el estudio siempre que se cambien a heparina de bajo peso molecular al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del estudio. .
8. Requerir el uso crónico de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), terapia antiplaquetaria crónica, dipiridamol, clopidogrel o agentes similares. Se permite aspirina hasta 325 mg por día.
9. No se puede recibir contraste intravenoso para las tomografías computarizadas requeridas
10. Hipertensión mal controlada (>160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar. Los sujetos pueden volver a ser evaluados después del ajuste de su medicación antihipertensiva.
11. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del protocolo
12. Historia previa de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación
13. Sangrado gastrointestinal de grado 3 o 4 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
14. Evento tromboembólico arterial que incluye, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
15. Trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico significativo durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
16. Child-Pugh clase B o C cirrosis del hígado o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o antecedentes de ascitis resultante de cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis
17. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes mal controlada o diabetes con complicaciones vasculares establecidas, enfermedad pulmonar crónica que requiere oxígeno, trastornos hemorrágicos conocidos o cualquier enfermedad concomitante. enfermedad o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
18. Condición médica que, en opinión del investigador, puede interferir con la absorción oral del fármaco.
19. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía electiva o mayor planificada para realizarse durante el curso del ensayo clínico
20. Antecedentes de hipersensibilidad al paclitaxel, no atribuidos a una reacción de tipo hipersensibilidad a Cremophor®, o antecedentes de reacción de tipo hipersensibilidad al polisorbato 80 u otros componentes de la formulación de Oraxol
21. Historial de desarrollo de alguna afección durante el tratamiento previo con ramucirumab para el cual ramucirumab debe suspenderse permanentemente de acuerdo con el Folleto del investigador de ramucirumab