Studio Ph1b di Oraxol in Comb. w. Ramucirumab nei pazienti w. Tumori gastrici, gastro-esofagei o esofagei

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

  1. Consenso informato scritto firmato 2. ≥18 anni di età 3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di adenocarcinoma gastrico, gastro-esofageo (Parte 1 o Parte 2) o esofageo in stadio avanzato (solo Parte 1) con progressione della malattia durante o dopo precedente chemioterapia contenente fluoropirimidine o platino 4. Avere test documentati per la sovraespressione di HER2-neu, e per quelli con tumori che sovraesprimono HER2-neu, hanno documentato la progressione sulla terapia contenente Trastuzumab 5. Malattia misurabile sulla tomografia computerizzata (TC) del torace , addome e pelvi, secondo i criteri RECIST v1.1 6. In grado di deglutire farmaci per via orale come forma di dosaggio intatta 7. Adeguato stato ematologico come dimostrato dal non richiedere supporto trasfusionale o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per mantenere:

  • ANC ≥1500 cellule/mm3
  • Conta piastrinica ≥100 x 109/L
  • Emoglobina ≥10 g/dL; soggetti con talassemia con emoglobina <10 g/dL possono essere arruolati, a discrezione dello sperimentatore 8. Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da:
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x limite superiore della norma (ULN) o ≤5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina ≤3 x ULN o ≤5 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche
  • Gamma-glutamil transferasi (GGT) <10 x ULN 9. Adeguata funzionalità renale dimostrata da:
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o calcolo della clearance della creatinina ≥60 mL/min come calcolato dalla formula di Cockcroft e Gault

  • Proteine ​​urinarie ≤1+. Se la proteina urinaria è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo.

    10. Tempo di protrombina normale (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata normale (aPTT) a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante 11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 12. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi 13. Le donne devono essere in postmenopausa (> 12 mesi senza mestruazioni) o chirurgicamente sterili (ad es. mediante isterectomia e/o ooforectomia bilaterale) o devono utilizzare contraccettivi efficaci (ad es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera di preservativo e spermicida) e concordare continuare l'uso della contraccezione per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

    14. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e accettare di continuare l'uso della contraccezione maschile per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

1. Tossicità irrisolta da precedenti trattamenti antitumorali, compresi i prodotti sperimentali (i soggetti devono aver recuperato tutta la tossicità inaccettabile a ≤ Grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] tossicità). Questo non si estende ai sintomi o ai risultati che sono attribuibili alla malattia di base.
2. Ricevuto prodotti sperimentali entro 14 giorni o 5 emivite dal primo giorno di somministrazione dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo; i soggetti che ricevono agenti biologici (p. es., anticorpi monoclonali) richiedono un periodo di washout di 30 giorni.
3. Attualmente stanno ricevendo altri farmaci o radiazioni destinati al trattamento della loro neoplasia
4. Metastasi del sistema nervoso centrale, compreso il coinvolgimento leptomeningeo
5. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano

6. Assumere attualmente un farmaco concomitante, diverso da una premedicazione, ovvero:

   • Un forte inibitore o induttore della glicoproteina P (P-gp). I soggetti che stanno assumendo tali farmaci ma che sono altrimenti idonei possono essere arruolati se interrompono il farmaco ≥1 settimana prima della somministrazione
   • Un farmaco orale con un indice terapeutico ristretto noto per essere un substrato della P-gp entro 24 ore prima dell'inizio della somministrazione nello studio
   • Farmaci noti per essere forti inibitori (gemfibrozil) o induttori (rifampicina) del citocromo P450 (CYP) 2C8 o farmaci noti per essere forti inibitori del CYP3A4 (p. es., ketoconazolo) o induttori (p. es., rifampicina o erba di San Giovanni). I soggetti che stanno attualmente assumendo tali farmaci ma che sono altrimenti idonei possono essere arruolati se interrompono il farmaco 1 settimana prima della somministrazione e rimangono senza quel farmaco durante il trattamento con Oraxol.
7. Uso del warfarin. I partecipanti che ricevono warfarin che sono altrimenti idonei e che possono essere opportunamente gestiti con eparina a basso peso molecolare, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono essere arruolati nello studio a condizione che siano passati all'eparina a basso peso molecolare almeno 7 giorni prima di ricevere il trattamento in studio .
8. Richiede l'uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), terapia antipiastrinica cronica, dipiridamolo, clopidogrel o agenti simili. È consentita l'aspirina fino a 325 mg al giorno.
9. Impossibile ricevere il contrasto iv per le scansioni TC richieste
10. Ipertensione scarsamente controllata (>160 mm Hg sistolica o >100 mm Hg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard. I soggetti possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo l'aggiustamento del loro farmaco antipertensivo.
11. Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
12. Storia precedente di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione
13. Sanguinamento gastrointestinale di grado 3 o 4 entro 3 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo
14. Evento tromboembolico arterioso incluso, ma non limitato a, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo
15. Trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico significativo durante i 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo
16. Cirrosi epatica di classe Child-Pugh B o C o cirrosi (di qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o anamnesi di ascite derivante da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi
17. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete scarsamente controllato o diabete con complicanze vascolari accertate, malattia polmonare cronica che richiede ossigeno, disturbi emorragici noti o qualsiasi concomitante malattia o situazione sociale che limitino il rispetto dei requisiti di studio
18. Condizione medica che, a parere dello sperimentatore, può interferire con l'assorbimento orale del farmaco
19. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo, o chirurgia minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo, o chirurgia elettiva o maggiore pianificata per essere eseguita durante il corso della sperimentazione clinica
20. Storia di ipersensibilità al paclitaxel, non attribuita a reazione di tipo ipersensibilità a Cremophor®, o storia di reazione di tipo ipersensibilità al polisorbato 80 o ad altri componenti della formulazione di Oraxol
21. Anamnesi di sviluppo di qualsiasi condizione durante il precedente trattamento con ramucirumab per cui ramucirumab deve essere interrotto in modo permanente secondo la Brochure dello sperimentatore di ramucirumab