Ph1b Estudo de Oraxol em Comb. c. Ramucirumabe em Pacientes w. Câncer gástrico, gastroesofágico ou esofágico

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

  1. Consentimento informado assinado por escrito 2. ≥18 anos de idade 3. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de estágio avançado gástrico, gastroesofágico (Parte 1 ou Parte 2) ou adenocarcinoma esofágico (Parte 1 apenas) com progressão da doença em ou após quimioterapia anterior contendo fluoropirimidina ou platina 4. Testes documentados para superexpressão de HER2-neu e, para aqueles com tumores que superexpressam HER2-neu, progressão documentada em terapia contendo Trastuzumabe 5. Doença mensurável na tomografia computadorizada (TC) do tórax , abdome e pelve, de acordo com os critérios RECIST v1.1 6. Capaz de engolir medicação oral como uma forma de dosagem intacta 7. Estado hematológico adequado demonstrado por não requerer transfusão de suporte ou fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) para manter:

  • ANC ≥1500 células/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥10 g/dL; indivíduos com talassemia com hemoglobina <10 g/dL podem ser inscritos, a critério do Investigador 8. Função hepática adequada conforme demonstrado por:
  • Bilirrubina total de ≤1,5 ​​mg/dL
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 x limite superior do normal (LSN) ou ≤5 x LSN se houver metástase hepática
  • Fosfatase alcalina ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN se houver metástase óssea ou hepática
  • Gama-glutamiltransferase (GGT) <10 x LSN 9. Função renal adequada conforme demonstrado por:
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou cálculo de depuração de creatinina ≥60 mL/min, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault

  • Proteína urinária ≤1+. Se a proteína urinária for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo.

    10. Tempo de protrombina normal (PT) ou razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativado normal (aPTT), a menos que o sujeito esteja em terapia de anticoagulação 11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 12. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses 13. As mulheres devem estar na pós-menopausa (>12 meses sem menstruação) ou cirurgicamente estéreis (ou seja, por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral) ou devem estar usando contracepção eficaz (ou seja, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, método de dupla barreira de preservativo e espermicida) e concordar continuar o uso de contracepção por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

    14. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo de barreira durante o estudo e concordar em continuar o uso de contraceptivos masculinos por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

1. Toxicidade não resolvida de tratamentos anticancerígenos anteriores, incluindo produtos em investigação (os indivíduos devem ter recuperado toda a toxicidade inaceitável para ≤ Grau 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] toxicidade). Isso não se estende a sintomas ou achados atribuíveis à doença subjacente.
2. Recebeu produtos experimentais dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do primeiro dia de dosagem do estudo, o que for mais longo; indivíduos recebendo agentes biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais) requerem um período de washout de 30 dias.
3. Estão atualmente recebendo outros medicamentos ou radiação destinados ao tratamento de sua malignidade
4. Metástases do sistema nervoso central, incluindo envolvimento leptomeníngeo
5. Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando

6. Atualmente tomando uma medicação concomitante, que não seja uma pré-medicação, ou seja:

   • Um forte inibidor ou indutor da glicoproteína P (P-gp). Indivíduos que estão tomando tais medicamentos, mas que são elegíveis, podem ser inscritos se interromperem a medicação ≥1 semana antes da dosagem
   • Uma medicação oral com um índice terapêutico estreito conhecido por ser um substrato da P-gp dentro de 24 horas antes do início da dosagem no estudo
   • Medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores (gemfibrozil) ou indutores (rifampicina) do citocromo P450 (CYP) 2C8 ou medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou indutores (por exemplo, rifampicina ou erva de São João). Indivíduos que estão atualmente tomando tais medicamentos, mas que são elegíveis, podem ser inscritos se interromperem o medicamento 1 semana antes da administração e permanecerem sem o medicamento durante o tratamento com Oraxol.
7. Uso de varfarina. Os participantes que recebem varfarina que são elegíveis e que podem ser adequadamente tratados com heparina de baixo peso molecular, na opinião do investigador, podem ser inscritos no estudo, desde que mudem para heparina de baixo peso molecular pelo menos 7 dias antes de receber o tratamento do estudo .
8. Requer uso crônico de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), terapia antiplaquetária crônica, dipiridamol, clopidogrel ou agentes similares. Aspirina até 325 mg por dia é permitida.
9. Incapaz de receber contraste iv para exames de TC necessários
10. Hipertensão mal controlada (>160 mm Hg sistólica ou >100 mm Hg diastólica por > 4 semanas), apesar do tratamento médico padrão. Os indivíduos podem ser rastreados novamente após o ajuste de sua medicação anti-hipertensiva.
11. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo
12. História prévia de perfuração/fístula gastrointestinal (dentro de 6 meses após a primeira dose da terapia de protocolo) ou fatores de risco para perfuração
13. Sangramento gastrointestinal de grau 3 ou 4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo
14. Evento tromboembólico arterial incluindo, mas não limitado a, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo
15. Trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar ou qualquer outro evento tromboembólico significativo durante os 3 meses anteriores à primeira dose da terapia de protocolo
16. Child-Pugh Classe B ou C cirrose do fígado ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou história de ascite resultante de cirrose que requer diuréticos ou paracentese
17. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes mal controlado ou diabetes com complicações vasculares estabelecidas, doença pulmonar crônica que requer oxigênio, distúrbios hemorrágicos conhecidos ou qualquer doença concomitante doença ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
18. Condição médica que, na opinião do investigador, pode interferir na absorção oral do medicamento
19. Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou pequena cirurgia/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou cirurgia eletiva ou grande planejada para ser realizada durante o estudo clínico
20. História de hipersensibilidade ao paclitaxel, não atribuída a uma reação do tipo hipersensibilidade ao Cremophor®, ou história de reação do tipo hipersensibilidade ao polissorbato 80 ou a outros componentes da formulação de Oraxol
21. História de desenvolvimento de qualquer condição durante o tratamento anterior com ramucirumab para o qual o ramucirumab deve ser permanentemente descontinuado de acordo com o Ramucirumab Investigator's Brochure