Manifestaciones neurológicas de la infección por arbovirus en Colombia

NEAS está dirigido por el Dr. Carlos Pardo-Villamizar de la Universidad Johns Hopkins (JHU) y los Dres. Beatriz Parra y Lyda Osorio en la Universidad del Valle (UV) en Colombia. Han establecido una red de colaboración con médicos, neurólogos y expertos en microbiología y epidemiología de ese país. NEAS está reclutando pacientes activamente en siete hospitales universitarios en cinco ciudades colombianas. El protocolo del estudio ha sido aprobado en cada uno de los centros participantes.

El estudio prospectivo de casos y controles NEAS tiene como objetivo definir la asociación entre la exposición a arbovirus (Zika, Dengue y Chikungunya) y el desarrollo de un síndrome neurológico en pacientes de Colombia, un país con transmisión endémica de arbovirus. Los casos se definen como individuos que presentan una nueva aparición de un síndrome neurológico de etiología desconocida, que incluye, entre otros, encefalitis, mielitis, meningitis, polineuropatía/síndrome de Guillain-Barré y afectación de nervios craneales. Hay dos grupos de control pareados por edad: 1) controles domiciliarios y 2) controles con un síndrome febril de etiología desconocida que no presentan afectación neurológica. El tamaño de muestra estimado en el estudio es de 50 participantes en cada grupo (casos y controles 1 y 2). El tiempo para recolectar el tamaño de muestra completo es entre 12-24 meses, y depende de la incidencia local de casos.

Cada centro cuenta con un equipo coordinador que incluye un neurólogo, un médico - residente de neurología o medicina interna - y un coordinador de investigación. El equipo está constantemente examinando a los pacientes ingresados ​​en el centro. Los pacientes que cumplen con los criterios de casos o controles son abordados por el coordinador de investigación quien se encarga de informar al participante sobre el estudio y completar el consentimiento informado. Luego, el equipo médico realiza la evaluación neurológica, incluyendo la historia y el examen físico según los formularios NEAS. Se recolectan muestras de sangre y orina en todos los participantes. Si se realiza una punción lumbar como parte del estándar de atención, también se recolecta líquido cefalorraquídeo. Según la disponibilidad de recursos, los participantes son seguidos cada semana durante un período de 4 semanas y en cada visita se completa una evaluación clínica y una recolección de muestras.

La información demográfica y clínica, los resultados de laboratorio y de imágenes se almacenan en una base de datos web segura en la plataforma REDcap, con sede en JHU. Cada centro tiene una combinación única de usuario y contraseña para ingresar a la base de datos e incluir la información de cada participante en tiempo real. Cada centro tiene acceso a la información incluida por el mismo centro y no por otros centros. El equipo de estudio creó formularios estandarizados (formularios NEAS) que incluyen información relevante necesaria para lograr los objetivos de este estudio y garantizar la consistencia de los datos. Los resultados de las pruebas de laboratorio y de imágenes se obtienen de los registros médicos. Los equipos de JHU y UV realizan un seguimiento permanente de la base de datos.

Una vez recolectadas las muestras, se envían al laboratorio central del estudio ubicado en UV (Dr. Beatriz Parra). Cada centro ha sido capacitado en el correcto manejo, procesamiento y envío de las muestras. Una vez que las muestras están en el laboratorio central, se dividen en alícuotas y se almacenan. La sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo se analizan mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con transcriptasa inversa (RT) en tiempo real para detectar la presencia de ARN viral (ácido ribonucleico) del virus Zika y el virus del dengue. El suero y el líquido cefalorraquídeo se analizan mediante ELISA para la detección de IgM e IgG anti-flavivirus. Los resultados se comparten con el equipo de estudio local y con el equipo médico que atiende al participante. Además, se envían alícuotas de muestras a JHU para evaluaciones inmunológicas y virológicas adicionales (Dr. Carlos Pardo-Vllamizar).

Se han creado procedimientos operativos estándar (SOP) para el reclutamiento y el consentimiento de los pacientes, el ingreso de datos de REDcap y el proceso y envío de muestras biológicas. El análisis estadístico lo realizarán los epidemiólogos de la UV (Dr. Lyda Osorio) e incluirá medidas de frecuencia y medidas de tendencia central de las variables. La medida de la fuerza de asociación se realizará mediante Odds ratio e intervalos de confianza.

DICCIONARIO DE DATOS

Las variables se dividen en tres categorías: demográficas, clínicas y de laboratorio. A continuación se describen las variables más relevantes recogidas en el estudio.

Variables demograficas:

• Caso: Definición de caso
• Tipo de control: Definición de control
• Cumplimiento de los criterios de inclusión: Cumplimiento de los criterios de inclusión establecidos por el protocolo
• Género: Fenotipo sexual del participante sustentado en la historia clínica o cédula
• Edad: Edad del participante según la historia clínica o DNI
• Raza: Fenotipo informado por el participante
• Ciudad de residencia: Lugar donde ha estado principalmente en los últimos 3 meses
• Ciudad de reporte: Lugar donde el participante es reclutado para el estudio

Variables clínicas:

• Síntomas generales: Manifestaciones clínicas consistentes con una disminución en el estado de salud normal del participante
• Inicio de los síntomas generales: Fecha de inicio de los síntomas generales
• Síntomas neurológicos: Manifestaciones clínicas que reflejan un funcionamiento anormal del sistema nervioso.
• Perfil temporal: Tiempo (en días) entre el inicio de los síntomas generales y los síntomas neurológicos
• Visita a regiones endémicas: Historial de haber visitado durante las últimas 4 semanas regiones con transmisión local actual de virus Zika, Dengue y/o Chikungunya
• Historial médico pasado: Historial de una enfermedad diagnosticada por el médico o reportada en la historia clínica durante el último año
• Antecedentes familiares: Enfermedades sufridas por parientes en primer o segundo grado de consanguinidad diagnosticadas por el médico o reportadas en la historia clínica
• Vacunación reciente: Historial de vacunación durante las últimas 4 semanas antes del inicio de los síntomas neurológicos
• Enfermedad infecciosa reciente: Historia de una enfermedad infecciosa durante las últimas 4 semanas antes del inicio de los síntomas neurológicos
• Procedimiento quirúrgico reciente: Historia de un procedimiento quirúrgico mayor durante las últimas 4 semanas antes del inicio de los síntomas neurológicos
• Fecha del examen físico: fecha en que el equipo de estudio completó el examen físico
• Estado mental: rango de conciencia propia/externa
• Orientación: Conciencia de tiempo, lugar y persona.
• Disartria: Disfunción en la articulación de palabras secundaria a un daño en las vías motoras
• Déficit de atención: Incapacidad para concentrarse selectivamente en una porción específica de la información.
• Anomalías de los nervios craneales: Compromiso de uno o más de los nervios craneales detectados en el examen físico
• Fuerza muscular: Cantidad de fuerza realizada por un músculo contra una resistencia.
• Reflejos tendinosos profundos: Extensión secundaria a un estímulo tendinoso profundo
• Déficit sensorial: Ausencia o anomalía en la función sensorial
• Signo de Romberg: Signo clínico que sugiere ataxia sensorial, secundaria a anomalías de las columnas dorsales.
• Ataxia: coordinación muscular anormal durante los movimientos voluntarios
• Tono muscular: Resistencia muscular frente al movimiento pasivo
• Retención urinaria: incapacidad para completar el vaciado de la vejiga
• Bajo tono muscular rectal: disminución de la fuerza del esfínter rectal
• Movimientos anormales: Sin movimientos voluntarios, sin propósito, secundarios a una disfunción neurológica
• Insuficiencia respiratoria: Incapacidad para realizar un intercambio gaseoso eficiente o para mantener niveles normales de oxígeno y/o dióxido de carbono
• Disfunción autonómica: anomalías en el sistema nervioso autónomo
• Electromiografía: Estudio electrofisiológico de la actividad muscular
• Electroencefalograma: Estudio electrofisiológico de la conducción cerebral
• Resonancia magnética cerebral: estudio por imágenes del cerebro
• Resonancia magnética de la médula espinal: estudio por imágenes de la médula espinal
• Puntuación de Rankin: escala funcional para pacientes con trastornos neurológicos
• Escala ASIA: Gravedad de la lesión medular

Variables de laboratorio:

• Análisis de sangre: Incluir recuento de glóbulos blancos, plaquetas, hemoglobina, hematocrito y enzimas de función hepática.
• Análisis de líquido cefalorraquídeo: Incluye leucocitos, glucosa, proteínas, glóbulos rojos, bandas oligoclonales, cultivos, herpes virus PCR.
• Análisis virológico: Incluye detección o no detección de IgM e IgG por ELISA, y el RNA por RT-PCR para Zika virus, Dengue virus y Chikungunya virus.