Un estudio para evaluar la eficacia prospectiva y los datos de seguridad de la terapia de reemplazo de profilaxis con FIX actual en sujetos adultos con hemofilia B (FIX:C≤2%) o la terapia de reemplazo de profilaxis con FVIII actual en sujetos con hemofilia A adultos (FVIII:C≤1%)

Criterios de inclusión:

Población con hemofilia B:

1. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el participante ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento de profilaxis FIX, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Hombres ≥ 18 y <65 años de edad con hemofilia B de moderadamente grave a grave y actividad FIX documentada (≤2 %) antes de la visita inicial.
4. Experiencia previa con la terapia FIX (≥50 días de exposición documentados a un producto de proteína FIX, como un producto FIX recombinante, derivado de plasma o de vida media extendida).
5. Los participantes en terapia de reemplazo de profilaxis con FIX (producto FIX recombinante, derivado de plasma o de vida media prolongada) deben tener la intención de continuar con la terapia de reemplazo de profilaxis con FIX durante la duración del estudio.
6. No se conoce hipersensibilidad al producto de reemplazo FIX.

7. Sin antecedentes de inhibidor de FIX (evaluación clínica o de laboratorio) definido como un título

   • 0,6 BU/mL, independientemente del rango normal del laboratorio, o cualquier título de inhibidor de Bethesda medido mayor que el límite superior normal para el laboratorio que realiza el ensayo. Clínicamente, no hay signos ni síntomas de disminución de la respuesta a la administración de FIX. No se requerirá que los participantes se sometan a una evaluación diagnóstica del estado del inhibidor para participar en el estudio.

Población con hemofilia A:

1. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el participante ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento de profilaxis de FVIII, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Hombres ≥18 y <65 años de edad con hemofilia A de moderadamente grave a grave y actividad de FVIII documentada (≤1 %) antes de la visita inicial.
4. Experiencia previa con la terapia con FVIII (≥150 días de exposición documentados a un producto de proteína FVIII, como un producto de FVIII recombinante, derivado de plasma o de vida media extendida).
5. Los participantes en terapia de reemplazo de profilaxis con FVIII (producto de FVIII recombinante, derivado de plasma o de vida media extendida) deben tener la intención de continuar con la terapia de reemplazo de profilaxis con FVIII durante la duración del estudio.
6. No se conoce hipersensibilidad al producto de reemplazo de FVIII.
7. Sin antecedentes de inhibidor de FVIII (evaluación clínica o de laboratorio) definido como un título ≥0,6 BU/mL, independientemente del rango normal del laboratorio, o cualquier título medido de inhibidor de Bethesda mayor que el límite superior normal para el laboratorio que realiza el ensayo. Clínicamente, no hay signos ni síntomas de disminución de la respuesta a la administración de FVIII. No se requerirá que los participantes se sometan a una evaluación diagnóstica del estado del inhibidor para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Título de anticuerpos neutralizantes anti-AAV-Spark100 por encima del umbral establecido realizado por un laboratorio central durante la detección en sujetos con hemofilia B o título de anticuerpos neutralizantes Anti-AAV6 por encima del umbral establecido realizado por un laboratorio central durante la detección en sujetos con hemofilia A.
2. Falta de cumplimiento del participante con la documentación de hemorragias y/o administración de terapia de reemplazo de profilaxis.

3. Si no hay documentación sobre el estado de la hepatitis, como se define a continuación, dentro de los últimos 12 meses antes de la prueba de detección de hepatitis B y 6 meses antes de la prueba de detección de hepatitis C, se requerirá que los participantes se realicen las siguientes pruebas de hepatitis en la prueba de detección:

   1. Detección de hepatitis B (aguda y crónica):

      HBsAg (también conocido como antígeno de superficie de la hepatitis B), ensayo viral de ADN del VHB (también conocido como prueba de ácido nucleico para el ADN del virus de la hepatitis B) y Anti-HBc (también conocido como anticuerpo central total de la hepatitis B).

      • Un participante no es elegible si el HbsAg es positivo o el ADN del VHB es positivo/detectable.
      • Se debe obtener anti-HBc en todos los participantes para determinar si el participante tenía hepatitis B previa. Si el anti-HBc es positivo y tanto el HBsAg como el ADN del VHB son negativos, esto sería consistente con una infección previa y el sujeto sería elegible para el estudio. Se debe obtener Anti-HBc en todos los sujetos para discriminar entre aquellos sin hepatitis B previa y aquellos con infección previa en caso de reactivación. La FDA ha notado que existe reactivación del virus de la hepatitis B.
      • Una carga viral de ADN-VHB negativa documentada es suficiente para evaluar la elegibilidad. Un participante que actualmente esté recibiendo terapia antiviral para la hepatitis B no es elegible.

   2. Hepatitis C (aguda o crónica):

      • Un participante que actualmente esté recibiendo terapia antiviral para la hepatitis C crónica no es elegible.
      • Los participantes tratados con terapia antiviral para la hepatitis C crónica deben haber completado la terapia antiviral al menos 6 meses antes de la selección y tener un ARN-VHC negativo al menos 6 meses antes de la prueba.
      • Todos los participantes (que actualmente no estén recibiendo terapia antiviral para la hepatitis C crónica) deben tener un único ensayo de carga de ARN-VHC (también conocido como prueba de ácido nucleico [NAT] para ARN del VHC) obtenido durante los 6 meses anteriores a la selección. Esto incluye participantes con hepatitis C crónica previa conocida que hayan completado el tratamiento con terapia antiviral.
      • Un participante no es elegible si el resultado de su ensayo de carga de ARN-VHC es positivo/detectable.
4. Actualmente en terapia antiviral para la hepatitis B o C.

5. Enfermedad hepática significativa, definida por un diagnóstico preexistente de hipertensión portal, esplenomegalia o encefalopatía hepática.

   Todos los participantes que no tengan los diagnósticos preexistentes enumerados anteriormente deben realizarse las siguientes evaluaciones en los últimos 12 meses antes de la selección y, de no ser así, deberán someterse a una prueba del estado de fibrosis hepática en la selección: un nivel de albúmina sérica por debajo de los límites normales y/ o fibrosis hepática significativa por cualquiera de las siguientes modalidades de diagnóstico: puntaje FibroScan >8 unidades kPa O FibroTest/FibroSURE >0.48*.

   * NOTA: Si tiene dudas sobre la validez de cualquiera de los resultados de la prueba de fibrosis hepática, comuníquese con el monitor médico para analizar si es necesario realizar alguna prueba adicional (es decir, repetir cualquier prueba o realizar otra prueba de fibrosis). Además, tenga en cuenta que si un participante tiene un historial conocido de síndrome de Gilbert, no se puede usar un FibroTest para la prueba de fibrosis.

6. Evidencia serológica documentada del virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 o VIH-2 con grupo de diferenciación 4 positivo (CD4+) recuento de células ≤200 mm3 en los últimos 12 meses antes de la selección. Los participantes que son VIH positivos y estables, tienen un recuento adecuado de CD4 (>200/mm3) y una carga viral indetectable (<50 gc/mL) documentados dentro de los 12 meses anteriores y están en un régimen de medicamentos antirretrovirales son elegibles para inscribirse. Los participantes que no se hayan hecho la prueba en los 12 meses anteriores a la prueba de detección deberán hacerse la prueba del estado del VIH en la prueba de detección.
7. Antecedentes de infección crónica u otra enfermedad crónica que el investigador considere un riesgo inaceptable. Además, se excluye a cualquier participante con afecciones asociadas con un mayor riesgo tromboembólico, como trombofilia hereditaria o adquirida conocida, o antecedentes de eventos trombóticos que incluyen, entre otros, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y/o tromboembolismo venoso.
8. Cualquier enfermedad o condición importante clínicamente significativa concurrente que el investigador considere inadecuada para la participación u otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el participante no fuera apropiado para participar en este estudio. Además, se excluye a cualquier participante con antecedentes de una neoplasia (incluida la neoplasia maligna hepática) que requirió tratamiento (p. ej., quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia), a excepción de un carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente o una neoplasia benigna extirpada quirúrgicamente. que no requiera quimioterapia, radioterapia y/o inmunoterapia. Cualquier otra neoplasia que haya sido curada por resección debe ser discutida entre el investigador y el patrocinador.

9. Participación en otros estudios si implica la administración de productos en investigación dentro de los últimos 3 meses antes del ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio o en un estudio clínico de terapia génica anterior dentro de los últimos 12 meses antes de la selección.

   • Los participantes que ya están inscritos en este estudio introductorio (C0371004) pueden participar en los períodos de selección y de referencia de los protocolos C0371002 o C3731003 antes de completar la visita de finalización del estudio en este estudio introductorio.

10. Cualquier participante que haya recibido previamente fidanacogene elaparvovec (hemofilia B) o giroctocogene fitelparvovec (hemofilia A) o cualquier terapia basada en el gen AAV.
11. Cualquier participante con un procedimiento quirúrgico planificado que requiera tratamiento con factor profiláctico quirúrgico FIX (hemofilia B) o FVIII (hemofilia A) en los próximos 24 meses.
12. Miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o participantes que sean empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.

NOTA: Se debe contactar al equipo médico del patrocinador si hay alguna pregunta con respecto a cualquiera de los criterios de inclusión o exclusión (Secciones: 4.1 y 4.2).