Un estudio de Ad-RTS-hIL-12 con veledimex en combinación con nivolumab en sujetos con glioblastoma; un subestudio de ATI001-102

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino ≥18 y ≤75 años de edad
• Entrega de consentimiento informado por escrito para la resección del tumor, la cirugía estereotáctica, la biopsia del tumor, la recolección de muestras y el tratamiento con productos de investigación antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
• Glioblastoma supratentorial confirmado histológicamente
• Evidencia de recurrencia/progresión del tumor mediante resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) después de la terapia inicial estándar

• Tratamiento antitumoral previo estándar de atención que incluye cirugía y/o biopsia y quimiorradioterapia. En el momento del registro, los sujetos deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de tratamientos anteriores según lo determine el médico tratante. Los períodos de lavado de las terapias anteriores son los siguientes: (las ventanas que no sean las que se enumeran a continuación deben permitirse solo después de consultar con el monitor médico)

  1. Nitrosureas: 6 semanas
  2. Otros agentes citotóxicos: 4 semanas
  3. Agentes antiangiogénicos, incluido bevacizumab: 4 semanas
  4. Agentes dirigidos, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña: 2 semanas
  5. Terapia basada en vacunas: 3 meses
• Capaz de someterse a resonancias magnéticas estándar con agente de contraste antes de la inscripción y después del tratamiento
• Estado de desempeño de Karnofsky ≥70%

• Reservas adecuadas de médula ósea y función hepática y renal, según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

  1. Hemoglobina ≥9 g/L
  2. Linfocitos >500/mm3
  3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3
  4. Plaquetas ≥100.000/mm3
  5. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
  6. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x LSN. Para sujetos con metástasis hepáticas documentadas, ALT y AST ≤5 x LSN
  7. Bilirrubina total < 1,5 x LSN
  8. Razón normalizada internacional (INR) y TTPa dentro de los límites institucionales normales
• Los sujetos masculinos y femeninos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente confiable (tasa de falla esperada <5% por año) desde la visita de selección hasta 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil (las mujeres perimenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
• Función cardiaca y pulmonar normal evidenciada por un ECG normal y saturación periférica de oxígeno (SpO2) ≥90% por oximetría de pulso

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de las vías de los puntos de control inmunológicos (p. ej., anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4) u otros agentes dirigidos específicamente a las células T
• Tratamiento de radioterapia dentro de las 4 semanas o menos antes de la dosificación de veledimex
• Sujetos con aumento de la presión intracraneal clínicamente significativo (p. ej., hernia inminente o necesidad de tratamiento paliativo inmediato) o convulsiones no controladas
• Enfermedad inmunosupresora conocida, o condiciones autoinmunes, y/o infecciones virales crónicas (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis)
• Uso de medicamentos sistémicos antibacterianos, antifúngicos o antivirales para el tratamiento de infecciones agudas clínicamente significativas dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de veledimex. No se permite la terapia concomitante para infecciones crónicas. Los sujetos deben estar afebriles antes de la inyección de Ad-RTS-hIL-12; solo se permite el uso profiláctico de antibióticos en el perioperatorio.
• Uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: levetiracetam (Keppra®) no es un EIAED y está permitido.
• Otra enfermedad maligna concurrente clínicamente activa, que requiere tratamiento, con la excepción de cánceres de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata no metastásico
• Hembras lactantes o gestantes
• Exposición previa a veledimex
• Uso de medicamentos que inducen, inhiben o son sustratos del citocromo p450 (CYP450) 3A4 dentro de los 7 días anteriores a la dosificación de veledimex sin consultar con el Monitor Médico
• Presencia de alguna contraindicación para un procedimiento neuroquirúrgico
• Condición médica concurrente inestable o clínicamente significativa que, en opinión del investigador o del monitor médico, pondría en peligro la seguridad de un sujeto y/o su cumplimiento del protocolo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 2 meses posteriores a la selección, terapia de mantenimiento continua para arritmia ventricular potencialmente mortal o asma no controlada.
• Antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), así como angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, infección no controlada o infarto de miocardio 6 meses antes del ingreso al estudio.