Een studie van Ad-RTS-hIL-12 met Veledimex in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met glioblastoom; een substudie bij ATI001-102

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon ≥18 en ≤75 jaar
• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming voor tumorresectie, stereotactische chirurgie, tumorbiopsie, monstername en behandeling met onderzoeksproducten voorafgaand aan het ondergaan van studiespecifieke procedures
• Histologisch bevestigd supratentoriaal glioblastoom
• Bewijs van tumorrecidief/progressie door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) volgens responsbeoordeling in neuro-oncologie (RANO) criteria na standaard initiële therapie

• Eerdere standaardbehandeling tegen tumoren, waaronder chirurgie en/of biopsie en chemoradiatie. Op het moment van registratie moeten proefpersonen hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere behandelingen, zoals vastgesteld door de behandelend arts. De wash-out-periodes van eerdere therapieën zijn als volgt bedoeld: (andere perioden dan hieronder vermeld mogen alleen worden toegestaan ​​na overleg met de medische monitor)

  1. Nitrosurea: 6 weken
  2. Andere cytotoxische middelen: 4 weken
  3. Antiangiogene middelen, waaronder bevacizumab: 4 weken
  4. Gerichte middelen, waaronder tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen: 2 weken
  5. Op vaccin gebaseerde therapie: 3 maanden
• In staat om standaard MRI-scans met contrastmiddel te ondergaan voor inschrijving en na behandeling
• Prestatiestatus Karnofsky ≥70%

• Adequate beenmergreserves en lever- en nierfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

  1. Hemoglobine ≥9 g/L
  2. Lymfocyten >500/mm3
  3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mm3
  4. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
  5. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
  6. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 x ULN. Voor proefpersonen met gedocumenteerde levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 x ULN
  7. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN
  8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en aPTT binnen normale institutionele limieten
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een ​​zeer betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (verwachte mislukkingspercentage <5% per jaar) vanaf het screeningsbezoek tot en met 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die zwanger kunnen worden (perimenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd) moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Normale hart- en longfunctie zoals blijkt uit een normaal ECG en perifere zuurstofverzadiging (SpO2) ≥90% door pulsoximetrie

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met remmers van immunocheckpointroutes (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4-antilichaam) of andere middelen die specifiek gericht zijn op T-cellen
• Radiotherapiebehandeling binnen 4 weken of minder voorafgaand aan de dosering van veledimex
• Proefpersonen met klinisch significant verhoogde intracraniale druk (bijv. dreigende hernia of behoefte aan onmiddellijke palliatieve behandeling) of ongecontroleerde aanvallen
• Bekende immunosuppressieve ziekte of auto-immuunziekten en/of chronische virale infecties (bijv. humaan immunodeficiëntievirus [hiv], hepatitis)
• Gebruik van systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale medicatie voor de behandeling van acute klinisch significante infectie binnen 2 weken na de eerste dosis Veledimex. Gelijktijdige therapie voor chronische infecties is niet toegestaan. Proefpersonen moeten koorts hebben voorafgaand aan Ad-RTS-hIL-12-injectie; alleen profylactisch antibioticagebruik is perioperatief toegestaan.
• Gebruik van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Let op: Levetiracetam (Keppra®) is geen EIAED en is toegestaan.
• Andere gelijktijdige klinisch actieve kwaadaardige ziekte waarvoor behandeling nodig is, met uitzondering van niet-melanoomkanker van de huid of carcinoma in situ van de cervix of niet-gemetastaseerde prostaatkanker
• Zogende of zwangere vrouwen
• Eerdere blootstelling aan veledimex
• Gebruik van medicijnen die cytochroom p450 (CYP450) 3A4 induceren, remmen of substraten zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering van veledimex zonder overleg met de medische monitor
• Aanwezigheid van enige contra-indicatie voor een neurochirurgische ingreep
• Onstabiele of klinisch significante gelijktijdige medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de veiligheid van een proefpersoon en/of hun naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 2 maanden na screening, lopende onderhoudstherapie voor levensbedreigende ventriculaire aritmie of ongecontroleerd astma.
• Geschiedenis van myocarditis of congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door New York Heart Association Functional Classification III of IV), evenals onstabiele angina, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde infectie of myocardinfarct 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.