Исследование Ad-RTS-hIL-12 с веледимексом в комбинации с ниволумабом у субъектов с глиобластомой; Подисследование к ATI001-102

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥18 и ≤75 лет
• Предоставление письменного информированного согласия на резекцию опухоли, стереотаксическую хирургию, биопсию опухоли, сбор образцов и лечение исследуемыми продуктами до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Гистологически подтвержденная супратенториальная глиобластома
• Доказательства рецидива/прогрессирования опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с оценкой ответа по нейроонкологическим критериям (RANO) после стандартной начальной терапии

• Предшествующее стандартное противоопухолевое лечение, включая хирургическое вмешательство и/или биопсию и химиолучевую терапию. На момент регистрации субъекты должны оправиться от токсических эффектов предыдущего лечения, как это определено лечащим врачом. Предполагается, что периоды вымывания после предшествующей терапии следующие: (окна, отличные от перечисленных ниже, должны быть разрешены только после консультации с медицинским монитором)

  1. Нитромочевины: 6 недель
  2. Другие цитотоксические агенты: 4 недели
  3. Антиангиогенные препараты, включая бевацизумаб: 4 недели
  4. Таргетные агенты, включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы: 2 недели
  5. Вакцинотерапия: 3 месяца
• Возможность пройти стандартные МРТ с контрастным веществом до зачисления и после лечения
• Карновский статус производительности ≥70%

• Адекватные запасы костного мозга и функции печени и почек, оцениваемые по следующим лабораторным требованиям:

  1. Гемоглобин ≥9 г/л
  2. Лимфоциты >500/мм3
  3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3
  4. Тромбоциты ≥100 000/мм3
  5. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН)
  6. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН. Для субъектов с подтвержденными метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5 x ВГН
  7. Общий билирубин <1,5 х ВГН
  8. Международное нормализованное отношение (МНО) и АЧТВ в нормальных институциональных пределах
• Субъекты мужского и женского пола должны дать согласие на использование высоконадежного метода контроля над рождаемостью (ожидаемая частота неудач <5% в год) с момента скринингового визита в течение 28 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста (женщины в перименопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными) должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге.
• Нормальная функция сердца и легких, о чем свидетельствует нормальная ЭКГ и периферическое насыщение кислородом (SpO2) ≥90% по данным пульсоксиметрии.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ингибиторами сигнальных путей иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитела) или другими агентами, специфически воздействующими на Т-клетки.
• Лучевая терапия в течение 4 недель или менее до введения дозы веледимекса
• Субъекты с клинически значимым повышением внутричерепного давления (например, угрожающая грыжа или потребность в немедленном паллиативном лечении) или неконтролируемыми судорогами
• Известное иммуносупрессивное заболевание или аутоиммунные состояния и/или хронические вирусные инфекции (например, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], гепатит)
• Использование системных антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения острой клинически значимой инфекции в течение 2 недель после первой дозы веледимекса. Сопутствующая терапия при хронических инфекциях не допускается. Перед инъекцией Ad-RTS-hIL-12 у субъектов не должно быть лихорадки; в периоперационном периоде разрешено только профилактическое применение антибиотиков.
• Использование противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (EIAED), в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Леветирацетам (Кеппра®) не является EIAED и разрешен.
• Другое сопутствующее клинически активное злокачественное заболевание, требующее лечения, за исключением немеланомного рака кожи или рака in situ шейки матки или неметастатического рака предстательной железы.
• Кормящие или беременные женщины
• Предварительное воздействие веледимекса
• Использование лекарств, которые индуцируют, ингибируют или являются субстратами цитохрома p450 (CYP450) 3A4 в течение 7 дней до приема веледимекса без консультации с медицинским монитором
• Наличие каких-либо противопоказаний к нейрохирургической процедуре
• Нестабильное или клинически значимое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может поставить под угрозу безопасность субъекта и/или соблюдение им протокола. Примеры включают, но не ограничиваются: нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 2 месяцев после скрининга, постоянная поддерживающая терапия опасной для жизни желудочковой аритмии или неконтролируемая астма.
• Миокардит или застойная сердечная недостаточность в анамнезе (в соответствии с функциональной классификацией III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), а также нестабильная стенокардия, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, неконтролируемая инфекция или инфаркт миокарда за 6 месяцев до включения в исследование.