Pembrolizumab con o sin quimioterapia antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I-IIIA

Criterios de inclusión:

• NSCLC confirmado histológica o citológicamente, realizado en una biopsia que ocurrió en los últimos 60 días
• Tomografía computarizada (TC) en los últimos 30 días que muestre cáncer de pulmón en estadio radiográfico I a IIIa (la biopsia de estadificación del mediastino está permitida pero no es obligatoria) por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) 8.ª edición
• Documentación de que el paciente es candidato para la resección quirúrgica de su cáncer de pulmón por parte de un cirujano certificado por la Junta Estadounidense de Cirugía Torácica
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 según la evaluación del investigador
• Muestras de tejido adecuadas para el análisis de biomarcadores correlativos. El paciente debe estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 8 semanas (56 días) antes del inicio del tratamiento en el día 1. Pacientes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del paciente) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del investigador principal
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE versión (v) 5.0 grado 1
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/ microlitro (uL) (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba)
• Plaquetas >= 100 000 células/uL (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl o >= 5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de la eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas) (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba)
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado, la tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 30 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas) (dentro de 10 días antes del inicio del tratamiento de prueba)
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10 días anteriores a la inicio del tratamiento de prueba)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)/PTT = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10 días anteriores al inicio del ensayo tratamiento)
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento de prueba. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe, durante el transcurso del ensayo hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del ensayo.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente.

• Estar dispuesto a proporcionar tejido recién obtenido (biopsia central del tumor) para el análisis de biomarcadores de PD-L1 y, en función de la idoneidad de la calidad de la muestra de tejido para la evaluación del estado de PD-L1, recibir permiso para la inscripción del laboratorio central. Es posible que se requieran muestras repetidas si no se proporciona el tejido adecuado. Las muestras de biopsia recién obtenidas son preferibles a las muestras archivadas, y las muestras en bloque fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) son preferibles a los portaobjetos. Es deseable una biopsia posterior al tratamiento después del tratamiento con pembrolizumab si el paciente está de acuerdo.

  • También se solicitará la recolección de una muestra de tejido archivada para respaldar la evaluación de la utilidad clínica de la evaluación de PD-L1 en muestras de tejido recién obtenidas versus (vs.) muestras de tejido archivadas; sin embargo, no se impedirá que un paciente participe en el estudio si una muestra de tejido archivada no está disponible para su recolección o es insuficiente para el análisis.

Criterio de exclusión:

• No es elegible para una operación basada en contraindicaciones médicas u oncológicas para la cirugía

• Está participando actualmente o ha participado en un ensayo de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

  • Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un ensayo de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene algún componente de tumor de células pequeñas en la muestra, p. mixto NSCLC/células pequeñas
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o anti-ligando de muerte programada 2 (PD-L2) o con un agente dirigida a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), OX-40, CD137)
• Tiene hipersensibilidad severa >= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió tratamiento con esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual que requiere esteroides

• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

  • Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local

• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como infección por ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC)

  • Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; Mycobacterium tuberculosis)
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa
• Tiene una segunda neoplasia maligna activa, es decir, un paciente que se sabe que tiene presente un cáncer potencialmente mortal para el cual puede estar (pero no necesariamente) recibiendo tratamiento actualmente. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que han sido completamente tratados, sin evidencia de ese cáncer actualmente, pueden inscribirse en el ensayo si se ha completado la terapia curativa, como carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de alguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente. participar, a juicio del investigador tratante, incluida la diálisis
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES Para el Brazo B

• Tiene carcinoma de células escamosas. Enfermedad adenoescamosa y adenocarcinoma con características escamosas permitidas
• Aclaramiento de creatinina < 45 ml/min calculado según el estándar institucional
• Está tomando cualquier medicamento oral o intravenoso a base de hierbas/complementario dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento