Pembrolizumab s chemoterapií nebo bez chemoterapie před operací při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia I-IIIA

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC, provedený na biopsii, ke které došlo během posledních 60 dnů
• Počítačová tomografie (CT) za posledních 30 dnů ukazující rentgenové stadium I až IIIa rakoviny plic (mediastinální stagingová biopsie je povolena, ale není vyžadována) od American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání
• Dokumentace, že pacient je kandidátem na chirurgickou resekci jeho rakoviny plic chirurgem s certifikací American Board of Thoracic Surgery
• Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1 podle hodnocení zkoušejícího
• Adekvátní tkáňové vzorky pro korelativní analýzu biomarkerů. Pacient by měl být ochoten poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 8 týdnů (56 dní) před zahájením léčby v den 1. Pacienti, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupné nebo obavy o bezpečnost pacienta) může předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Řešení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze (v)5.0 stupeň 1
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 buněk/mikrolitr (uL) (během 10 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Krevní destičky >= 100 000 buněk/ul (během 10 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze kompaktních červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů) (do 10 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu, rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (do 10 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 10 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami) (do 10 dny před zahájením zkušební léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 10 dnů před zahájení zkušební léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)/PTT = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 10 dnů před zahájením studie léčba)
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky zkušebního léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí být ochotni používat vhodnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno, v průběhu studie až do 120 dnů po poslední dávce zkušebního léku.

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku

• Buďte ochotni poskytnout nově získanou tkáň (jádrovou biopsii nádoru) pro analýzu biomarkerů PD-L1 a na základě přiměřenosti kvality vzorku tkáně pro posouzení stavu PD-L1 získat povolení k zařazení od základní laboratoře. Pokud není poskytnuta dostatečná tkáň, mohou být vyžadovány opakované vzorky. Nově získané bioptické vzorky jsou vhodnější než archivované vzorky a blokové vzorky zalité ve formalínu fixované v parafínu (FFPE) jsou preferovány před sklíčky. Po léčbě pembrolizumabem je žádoucí biopsie po léčbě, pokud pacient souhlasí

  • K dispozici bude také odběr archivovaného vzorku tkáně) na podporu hodnocení klinické užitečnosti hodnocení PD-L1 u nově získaných versus (vs.) archivovaných vzorků tkáně; pacient však nebude vyloučen z účasti ve studii, pokud archivovaný vzorek tkáně není k dispozici pro odběr nebo je jinak nedostatečný pro analýzu

Kritéria vyloučení:

• Není způsobilý k operaci na základě lékařských nebo onkologických kontraindikací k operaci

• se v současné době účastní nebo se účastnil zkoušky s hodnoceným činidlem nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby

  • Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má ve vzorku jakoukoli složku malobuněčného nádoru, např. smíšený NSCLC/malá buňka
• byl dříve léčen látkou proti programovanému proteinu smrti 1 (PD-1), proti ligandu proti programované smrti 1 (PD-L1) nebo proti ligandu proti programované smrti 2 (PD-L2) nebo s látkou zaměřené na jiný stimulační nebo koinhibiční T buněčný receptor (např. cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), OX-40, CD137)
• Má těžkou přecitlivělost >= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo léčbu steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžaduje steroidy

• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem

• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (HCV) (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TBC; Mycobacterium tuberculosis)
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení zkušební léčby. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušebního léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Má známky klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění
• Má aktivní druhou malignitu, tj. pacient, o kterém je známo, že má přítomnou potenciálně smrtelnou rakovinu, pro kterou může (ale ne nezbytně) v současné době dostávat léčbu. Pacienti s anamnézou malignity, která byla kompletně léčena, bez důkazů o této rakovině, se mohou do studie zapsat, pokud byla dokončena kurativní terapie, jako je bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní terapii nebo in situ rakovinu děložního čípku
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího včetně dialýzy
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu

DODATEČNÁ KRITÉRIA VYLOUČENÍ Pro větev B

• Má spinocelulární karcinom. Adenoskvamózní a adenokarcinom se skvamózními rysy onemocnění povoleno
• Clearance kreatininu < 45 ml/min vypočtená podle institucionálního standardu
• Užívá jakýkoli rostlinný/doplňkový perorální nebo IV lék během 4 týdnů od první dávky léčby