Suspender y reiniciar acalabrutinib en pacientes frágiles con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo (STAIR)
El inhibidor irreversible de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, acalabrutinib (ACA), tiene una potente actividad clínica como agente único en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída/refractaria y que no han recibido tratamiento previo.
Sin embargo, está surgiendo un creciente número de preocupaciones con respecto a la administración ilimitada de terapia dirigida como BTKi. Primero, los tratamientos a largo plazo exponen a los pacientes a un mayor riesgo de eventos adversos específicos (infecciones, eventos hemorrágicos o problemas cardiovasculares). En segundo lugar, la administración continua también podría aumentar el riesgo de evolución clonal y resistencia terapéutica resultante de alteraciones genéticas como mutaciones en BTK o PLCG2. Se espera que la interrupción de la terapia después de un período fijo prevenga estos eventos.
Las respuestas rápidas y profundas producidas por ACA en pacientes de edad avanzada allanan el camino para investigar un programa de período limitado de 18 meses. Este estudio tiene como objetivo investigar la SSP de 1 año tras la suspensión de ACA y la eficacia de reiniciar ACA tras una recaída sintomática.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo aleatorizado de fase II, multicéntrico, no comparativo, tiene como objetivo evaluar el impacto de una estrategia de suspensión de ACA en la SLP de pacientes con LLC > 70 años o con comorbilidades coexistentes.
Los pacientes recibirán Acalabrutinib (ACA) continuo a 100 mg dos veces al día durante 18 meses. Las adaptaciones de dosis se realizarán de acuerdo con las etiquetas.
En caso de aparición por primera vez de toxicidad no hematológica de grado ≥3, neutropenia febril de grado ≥3 o toxicidad hematológica de grado ≥4, el tratamiento debe interrumpirse hasta recuperar el grado 1 o el estado basal.
- Primera y segunda aparición: reiniciar con 100 mg dos veces al día
- 3ra aparición: reiniciar con 100 mg una vez al día
- Cuarta aparición: discontinuar acalabrutinib
En el día 1 del mes 19, los pacientes serán aleatorizados (1:2) en dos brazos:
- Grupo 1 = Grupo de control (acalabrutinib) que continúa con acalabrutinib hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o
- Brazo 2 = Brazo experimental (reloj y monitor) sin ACA (ver diseño de prueba).
Tras la progresión en el brazo experimental, todos los pacientes serán tratados nuevamente con ACA en la última dosis recibida después de la revisión central de los criterios de tratamiento.
Tras la progresión en el brazo de control, los pacientes recibirán la terapia de siguiente línea a discreción de sus médicos y de acuerdo con los criterios de iwCLL 2018.
Los pacientes serán monitoreados cada tres meses hasta M31 y luego cada 6 meses hasta M60 o la progresión tanto de la respuesta como de la toxicidad según CTCAE v.5.
La evaluación de la enfermedad residual mínima/medible (MRD) se realizará el día 1 del mes 19 en la sangre periférica.
La tomografía computarizada se realizará al inicio, luego en el día 1 del mes 19 y cada 6 meses dentro del año posterior a la aleatorización.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Angers, Francia, 49933
- CHU Angers
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Argenteuil, Francia
- ARGENTEUIL - Centre hospitalier Victor Dupouy
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Avignon, Francia, 84000
- CH Avignon
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Bayonne, Francia, 64109
- CH Côte Basque
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Bobigny, Francia
- BOBIGNY - Hôpital Avicenne
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Cesson-Sévigné, Francia, 35510
- Hôpital privé Sévigné
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Clermont-Ferrand, Francia, 63000
- CHU Estaing - Hématologie Clinique Adulte
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Corbeil-Essonnes, Francia
- Corbeil-Essonnes -
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Grenoble, Francia, 388043
- CHU Grenoble - Hématologie
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Le Mans, Francia, 72000
- Centre Hospitalier du Mans
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Lille, Francia, 59000
- Hopital Saint Vincent de Paul
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Lyon, Francia, 69373
- Centre Léon Bérard - Hématologie
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Marseille, Francia, 13273
- Institut Paoli-Calmettes - Hématologie Clinique
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Metz, Francia, 57085
- Centre Hospitalier Régional Metz Thionville
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Montpellier, Francia, 34295
- Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
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Mulhouse, Francia, 68100
- Hopital E.Muller
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Orléans, Francia, 44100
- CHR ORLEANS - Hématologie
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Paris, Francia, 75651
- Hopital Pitie Salpetriere Service Hematologie Clinique - Pavillon de L'Enfant Et Adolescent
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Perpignan, Francia, 66000
- CENTRE HOSPITALIER SAINTJEAN - Hématologie Clinique
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Pessac, Francia, 33604
- Bordeaux Pessac
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Pierre-Bénite, Francia, 69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Poitiers, Francia, 86021
- Hôpital de la Milétrie - Hématologie et Thérapie Cellulaire
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Pontoise, Francia
- CERGY-PONTOISE - Centre Hospitalier René Dubos
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Reims, Francia, 51092
- CHU Reims
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Rennes, Francia, 35033
- CHU Pontchaillou - Hématologie Clinique BMT-HC
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Rouen, Francia, 76038
- Centre Henri Becquerel - Service Hématologie Clinique
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Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42271
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
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Toulouse, Francia, 31059
- IUCT ONCOPOLE - Hématologie
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Tours, Francia, 37044
- Hôpital Bretonneau - Hématologie et Thérapie Cellulaire
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Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
- CHU Nancy Brabois
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Vannes, Francia
- Vannes - Chba
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Versailles, Francia
- VERSAILLES - Hôpital André Mignot
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad > 70 años o más
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2
- CLL sin tratamiento previo o linfoma linfocítico pequeño (SLL)
- LLC o SLL que requieren tratamiento según los criterios iwCLL 20182
- Puntaje de la Escala de Calificación de Enfermedad Acumulativa Total (CIRS) > 6 o 30 < CrCl < 69 mL/min
- Se pueden incluir tanto pacientes con o sin alteración de TP53 (deleción de 17p y/o mutaciones de TP53)
- Los pacientes pueden ser incluidos cualquiera que sea su estado mutacional IGHV
- Se pueden incluir pacientes con comorbilidades cardiovasculares controladas por terapia y/o anticoagulación (nuevo anticoagulante oral solo, aspirina sola, heparina sola) (no se pueden incluir pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K o terapia antiplaquetaria dual)
- Esperanza de vida > 6 meses
- Valores hematológicos adecuados: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L.
- Función hepática adecuada según lo indicado por una bilirrubina total <1.5, aspartato transaminasa y alanina transaminasa ≤3 los límites institucionales superiores de los valores normales, a menos que sea directamente atribuible a CLL
- Firmaron (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluido el análisis biológico específico, y están dispuestos a participar en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Seropositividad conocida al VIH
Evidencia de otra(s) condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s) que incluye, pero no se limita a:
- Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica)
Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana, estado serológico que refleje una infección activa por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, cualquier infección sistémica activa no controlada junto con sujetos que están en tratamiento antiinfeccioso en curso y sujetos que han recibido vacunación con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas. antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
- Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y negativos para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs) deberán tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del virus de la hepatitis B antes de la inscripción. Se excluirán aquellos que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o PCR para el virus de la hepatitis B.
- Los sujetos con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo para el virus de la hepatitis C antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que den positivo por PCR al virus de la hepatitis C.
- Citopenia autoinmune activa y no controlada, incluida la anemia hemolítica autoinmune (AIHA) (la prueba directa de antiglobulina (DAT) positiva aislada no es un criterio de exclusión) y púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).
- Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática.
- Pacientes tratados con antagonista de la vitamina K o terapia antiplaquetaria dual
- Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
- Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada.
Enfermedades graves concurrentes que excluyen la administración de terapia:
- insuficiencia cardíaca grado III/IV de la New York Heart Association (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LEVF) < 50 % o fracción de recirculación (RF) < 30 %, infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del estudio
- Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo define la New York Heart Association Funcional (los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en estudio)
- enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia
- antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses
- diabetes mellitus severa
- hipertensión no controlada
- alteración de la función renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault
- Paciente que requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
- Enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal (síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado)
- Evidencia del síndrome de Richter
- Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: terapia con esteroides con intención antineoplásica.
- Antecedentes significativos de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrina, metabólica, inmunológica, cardiovascular o hepática que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación del paciente en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
- Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Antecedentes de otras neoplasias malignas previas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, con la excepción de lo siguiente:
- carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente en cualquier momento antes del estudio.
- otros cánceres no especificados anteriormente que han sido tratados curativamente mediante cirugía y/o radioterapia de los cuales el paciente está libre de enfermedad durante ≥ 5 años sin tratamiento adicional
- Adulto bajo control de la ley
- Pacientes varones fértiles que no pueden o no desean utilizar un método anticonceptivo eficaz, durante y hasta 12 meses después del tratamiento final utilizado para los fines del estudio
- Sin afiliación a la seguridad social
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ver y monitorear
Después de 18 meses de tratamiento con acalabrutinib, los pacientes suspenderán el tratamiento con acalabrutinib para observar y monitorear hasta el mes 60.
Si la enfermedad progresa, los pacientes serán tratados nuevamente con ACA en la última dosis recibida después de la revisión central de los criterios de tratamiento.
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interrupción de acalabrutinib después de 18 meses en pacientes con LLC sin tratamiento previo
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Comparador activo: Acalabrutinib
Después de 18 meses de tratamiento con acalabrutinib, los pacientes continuarán el tratamiento con acalabrutinib hasta el mes 60.
Si la enfermedad progresa o la toxicidad es inaceptable, los pacientes recibirán la terapia de siguiente línea a discreción de sus médicos y de acuerdo con los criterios de iwCLL 2018
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continuación de acalabrutinib a la misma dosis
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de progresión (PFS) un año después de la interrupción de acalabrutinib
Periodo de tiempo: hasta 12 meses después de la interrupción de acalabrutinib
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Tiempo desde la aleatorización (M19: discontinuación de acalabrutinib después de 18 meses de tratamiento) hasta la progresión (necesidad o no de terapia) o muerte por cualquier causa
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hasta 12 meses después de la interrupción de acalabrutinib
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Loïc Ysebaert, Pr, French Innovative Leukemia Organisation
- Investigador principal: Romain GUIEZE, Pr, French Innovative Leukemia Organisation
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia de células B
- Enfermedad crónica
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
Otros números de identificación del estudio
- FILOCLL14 - STAIR
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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