Pare e reinicie Acalabrutinibe em pacientes frágeis com leucemia linfocítica crônica não tratada anteriormente (STAIR)
O inibidor irreversível da tirosina quinase (BTK) de Bruton, acalabrutinibe (ACA), tem potente atividade clínica como agente único em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) não tratada e recidivante/refratária.
No entanto, um crescente corpo de preocupações está surgindo em relação à administração ilimitada de terapia direcionada como BTKi. Primeiro, os tratamentos de longo prazo expõem os pacientes a um risco aumentado de eventos adversos específicos (infecções, eventos hemorrágicos ou problemas cardiovasculares). Em segundo lugar, a administração contínua também pode aumentar o risco de evolução clonal e resistência terapêutica resultante de alterações genéticas, como mutações BTK ou PLCG2. Espera-se que a descontinuação da terapia após um período fixo previna esses eventos.
Respostas rápidas e profundas produzidas pela ACA em pacientes idosos abrem caminho para a investigação de um cronograma limitado de 18 meses. Este estudo tem como objetivo investigar a PFS de 1 ano após a descontinuação do ACA e a eficácia de reiniciar o ACA após a recaída sintomática.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo multicêntrico, não comparativo, randomizado de fase II visa avaliar o impacto de uma estratégia de interrupção da ACA na PFS de pacientes com LLC > 70 anos ou com comorbidades coexistentes.
Os pacientes receberão Acalabrutinib (ACA) contínuo em 100 mg bid por 18 meses. As adaptações de dose serão feitas de acordo com as bulas.
No caso da primeira ocorrência de toxicidade não hematológica de grau ≥3, neutropenia febril de grau ≥3 ou toxicidade hematológica de grau ≥4, o tratamento deve ser interrompido até a recuperação do grau 1 ou do estado basal.
- 1ª e segunda ocorrência: reinicie com 100 mg duas vezes ao dia
- 3ª ocorrência: reinicie com 100 mg uma vez ao dia
- 4ª ocorrência: descontinuar o acalabrutinibe
No mês 19, dia 1, os pacientes serão randomizados (1:2) em dois grupos:
- Braço 1 = Braço de controle (acalabrutinibe) continuando o acalabrutinibe até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável ou
- Braço 2 = Braço experimental (relógio e monitor) sem ACA (ver desenho do ensaio).
Após a progressão no braço experimental, todos os pacientes serão tratados novamente com ACA na última dose recebida após a revisão central dos critérios de tratamento.
Após a progressão no braço de controle, os pacientes receberão a terapia de próxima linha a critério de seus médicos e de acordo com os critérios iwCLL 2018.
Os pacientes serão monitorados a cada três meses até M31 e depois a cada 6 meses até M60 ou progressão para resposta e toxicidade de acordo com CTCAE v.5.
A avaliação da Doença Residual Mínima/Mensurável (MRD) será feita no mês 19, dia 1, no sangue periférico.
A tomografia computadorizada será realizada no início do estudo, depois no mês 19 dia 1 e a cada 6 meses dentro do ano após a randomização.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Angers, França, 49933
- CHU Angers
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Argenteuil, França
- ARGENTEUIL - Centre hospitalier Victor Dupouy
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Avignon, França, 84000
- CH Avignon
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Bayonne, França, 64109
- CH Côte Basque
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Bobigny, França
- BOBIGNY - Hôpital Avicenne
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Cesson-Sévigné, França, 35510
- Hôpital privé Sévigné
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Clermont-Ferrand, França, 63000
- CHU Estaing - Hématologie Clinique Adulte
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Corbeil-Essonnes, França
- Corbeil-Essonnes -
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Grenoble, França, 388043
- CHU Grenoble - Hématologie
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Le Mans, França, 72000
- Centre Hospitalier du Mans
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Lille, França, 59000
- Hopital Saint Vincent de Paul
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Lyon, França, 69373
- Centre Léon Bérard - Hématologie
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Marseille, França, 13273
- Institut Paoli-Calmettes - Hématologie Clinique
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Metz, França, 57085
- Centre Hospitalier Régional Metz Thionville
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Montpellier, França, 34295
- Hôpital Saint-Eloi - Hématologie Clinique
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Mulhouse, França, 68100
- Hopital E.Muller
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Orléans, França, 44100
- CHR ORLEANS - Hématologie
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Paris, França, 75651
- Hopital Pitie Salpetriere Service Hematologie Clinique - Pavillon de L'Enfant Et Adolescent
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Perpignan, França, 66000
- CENTRE HOSPITALIER SAINTJEAN - Hématologie Clinique
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Pessac, França, 33604
- Bordeaux Pessac
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Pierre-Bénite, França, 69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Poitiers, França, 86021
- Hôpital de la Milétrie - Hématologie et Thérapie Cellulaire
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Pontoise, França
- CERGY-PONTOISE - Centre Hospitalier René Dubos
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Reims, França, 51092
- CHU Reims
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Rennes, França, 35033
- CHU Pontchaillou - Hématologie Clinique BMT-HC
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Rouen, França, 76038
- Centre Henri Becquerel - Service Hématologie Clinique
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Saint-Priest-en-Jarez, França, 42271
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
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Toulouse, França, 31059
- IUCT ONCOPOLE - Hématologie
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Tours, França, 37044
- Hôpital Bretonneau - Hématologie et Thérapie Cellulaire
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54500
- CHU Nancy Brabois
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Vannes, França
- Vannes - Chba
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Versailles, França
- VERSAILLES - Hôpital André Mignot
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade > 70 anos ou mais
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
- LLC não tratada anteriormente ou linfoma linfocítico pequeno (SLL)
- CLL ou SLL que requerem tratamento de acordo com os critérios iwCLL 20182
- Pontuação da Escala de Classificação Total de Doenças Cumulativas (CIRS) > 6 ou 30 < CrCl < 69 mL/min
- Ambos os pacientes com ou sem interrupção de TP53, deleção de 17p e/ou mutações de TP53) podem ser incluídos
- Os pacientes podem ser incluídos independentemente de seu estado mutacional IGHV
- Pacientes com comorbidades cardiovasculares controladas por terapia e/ou anticoagulação (novo anticoagulante oral isolado, aspirina isolada, heparina isolada) podem ser incluídos (pacientes tratados com antagonista da vitamina K ou terapia antiplaquetária dupla não podem ser incluídos)
- Expectativa de vida > 6 meses
- Valores hematológicos adequados: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L.
- Função hepática adequada indicada por bilirrubina total <1,5, aspartato transaminase e alanina transaminase ≤3 os limites superiores institucionais dos valores normais, a menos que diretamente atribuível à LLC
- Assinaram (ou seus representantes legalmente aceitáveis devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo análises biológicas específicas, e estão dispostos a participar do estudo.
Critério de exclusão:
- Soropositividade conhecida para HIV
Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a:
- Infecção sistêmica descontrolada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica)
História conhecida de vírus da imunodeficiência humana, status sorológico refletindo infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C, qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada juntamente com indivíduos que estejam em tratamento anti-infeccioso contínuo e indivíduos que receberam vacinação com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
- Indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs) precisarão ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite B antes da inscrição. Serão excluídos aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou positivos para a PCR do vírus da hepatite B.
- Indivíduos que são positivos para anticorpos do vírus da hepatite C precisarão ter um resultado negativo da PCR do vírus da hepatite C antes da inscrição. Serão excluídos aqueles que forem PCR positivos para o vírus da hepatite C.
- Citopenia autoimune ativa e descontrolada, incluindo anemia hemolítica autoimune (AIHA) (teste de antiglobulina direto positivo isolado (DAT) não é um critério de exclusão) e púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).
- Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.
- Pacientes tratados com antagonista da vitamina K ou terapia antiplaquetária dupla
- História de diátese hemorrágica (p. hemofilia ou doença de von Willebrand)
- História de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP).
Doenças graves concomitantes que excluem a administração da terapia:
- insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) grau III/IV, Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) < 50% e/ou Fração de Recirculação (RF) < 30%, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do estudo
- Doença cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Associação Funcional do Coração de Nova York (indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada podem se inscrever em estudo)
- doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia
- história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
- diabetes melito grave
- hipertensão descontrolada
- função renal prejudicada com depuração de creatinina < 30 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault
- Paciente que requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo.
- Doença que afeta significativamente a função gastrointestinal (síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado)
- Evidências para a síndrome de Richter
- Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: terapia com esteroides para intenção antineoplásica.
- Uma história significativa de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endócrina, metabólica, imunológica, cardiovascular ou hepática que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a participação do paciente neste estudo ou a interpretação dos resultados do estudo
- Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
História de outra malignidade anterior que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, com exceção do seguinte:
- carcinoma basocelular tratado curativamente ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero em qualquer momento antes do estudo.
- outros tipos de câncer não especificados acima que foram tratados curativamente por cirurgia e/ou radioterapia dos quais o paciente está livre de doença por ≥ 5 anos sem tratamento adicional
- Adulto sob controle da lei
- Pacientes férteis do sexo masculino que não podem ou não desejam usar um método eficaz de contracepção, durante e por 12 meses após o tratamento final usado para fins do estudo
- Sem filiação à segurança social
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: assistir e monitorar
Após 18 meses de tratamento com acalabrutinibe, os pacientes interromperão o tratamento com acalabrutinibe para vigiar e monitorar até o mês 60.
Se houver progressão da doença, os pacientes serão tratados novamente com ACA na última dose recebida após a revisão central dos critérios de tratamento.
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descontinuação de acalabrutinibe após 18 meses em pacientes virgens de tratamento com LLC
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Comparador Ativo: Acalabrutinibe
Após 18 meses de tratamento com acalabrutinibe, os pacientes continuarão o tratamento com acalabrutinibe até o mês 60.
Se houver progressão da doença ou toxicidade inaceitável, os pacientes receberão a terapia de próxima linha a critério de seus médicos e de acordo com os critérios iwCLL 2018
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continuação de acalabrutinibe na mesma dose
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida livre de progressão (PFS) um ano após a interrupção do acalabrutinibe
Prazo: até 12 meses após interrupção do acalabrutinibe
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Tempo desde a randomização (M19: descontinuação do acalabrutinibe após 18 meses de tratamento) até a progressão (necessitando ou não de terapia) ou morte por qualquer causa
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até 12 meses após interrupção do acalabrutinibe
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Loïc Ysebaert, Pr, French Innovative Leukemia Organisation
- Investigador principal: Romain GUIEZE, Pr, French Innovative Leukemia Organisation
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Atributos da doença
- Doenças Hematológicas
- Leucemia de Células B
- Doença crônica
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia Linfóide
Outros números de identificação do estudo
- FILOCLL14 - STAIR
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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