Un estudio clínico exploratorio que evalúa la seguridad y la eficacia de las células T CAR anti CD30 en pacientes con linfoma CD30+ recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el grupo:

  1. Comprender y firmar el formulario de consentimiento informado y participar voluntariamente en el estudio clínico;
  2. 18-70 años, sin límite de género;

  3. Los pacientes con linfoma CD30+ han recibido al menos 2 líneas de tratamiento sistémico en el pasado y que han recaído o son refractarios, incluidos, entre otros, los siguientes:

     1. linfoma de Hodgkin;
     2. Linfoma de células T maduras, que incluye, entre otros, linfoma de células T periférico no específico, linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de células T/NK, linfoma anaplásico de células grandes;
     3. Linfoma difuso de células B grandes, que incluye, entre otros, linfoma de células B mediastínicas, linfoma de zona gris;
     4. Otros tumores proliferativos linfocíticos;
  4. La puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de los pacientes debe ser 0 o 1;
  5. Pacientes con suficiente acceso venoso (para aféresis) y sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas;
  6. De acuerdo con la versión revisada de la evaluación de la eficacia del linfoma maligno (estándar de Lugano de 2018), los pacientes deben ser fluorodesoxiglucosa-PET positivos y con al menos una lesión en la medición: el eje largo de la lesión es ≥ 1,5 cm, o el eje largo es 1,0- 1,5 cm y eje corto ≥1,0 ​​cm;

  7. Los pacientes deben cumplir con los siguientes requisitos de exámenes de laboratorio durante la selección y no han recibido factor de crecimiento celular (factor estimulante de colonias de acción prolongada [G-CSF/PEG-CSF], requiere un intervalo de 2 semanas, excepto para la eritropoyetina recombinante) dentro de los 7 días antes del tamizaje de evaluación hematológica;

     1. El valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,0×10^9/L;
     2. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos dentro de los 14 días), hemoglobina en pacientes con afectación de la médula ósea ≥ 75 g/L;
     3. Plaquetas en pacientes sin afectación de la médula ósea ≥75×10^9/L, y pacientes en pacientes con plaquetas con afectación de la médula ósea ≥ 50×10^9/L;
     4. Linfocito absoluto (ALC) ≥ 0,3×10^9/L;
     5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (si el nivel de bilirrubina aumenta debido a que el linfoma invade el hígado, permita que su bilirrubina total sea ≤ 3 × LSN);
     6. aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; si la elevación de AST, ALT es causada por un linfoma que invade el hígado, permita que su AST, ALT sea ≤ 5 × LSN);
     7. Creatinina <1,5 × ULN y tasa de depuración de creatinina endógena ≥ 60 ml/min;
  8. No hay evidencia de que el sujeto tenga dificultad para respirar en reposo, y el valor de oximetría de pulso medido cuando respira aire ambiente es > 90%;
  9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y deben aceptar tomar métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no pueden participar en este estudio si cumplen alguna de las siguientes condiciones:

  1. Los pacientes tienen antecedentes de alergias a cualquier componente de los productos de terapia celular.
  2. Los pacientes recibieron cualquier producto de células CAR-T u otra terapia de células T modificadas genéticamente en el pasado.
  3. Los pacientes recibieron un trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas en un plazo de 3 meses.
  4. Pacientes que padezcan otros tumores malignos en el pasado o en el presente (excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma in situ de mama/cuello uterino y otros tumores malignos que no hayan sido tratados y controlados eficazmente en los últimos cinco años).
  5. Pacientes que hayan recibido esteroides sistémicos continuos (prednisona > 5 mg/día o dosis equivalentes de otras hormonas) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la aféresis, excepto aquellos que hayan usado recientemente o actualmente esteroides inhalados.
  6. Pacientes con hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo y/o anticuerpo central de la hepatitis B positivo y ADN de la hepatitis B > 10^3 copias/mL) y hepatitis C (prueba de anticuerpos contra la hepatitis C positiva).
  7. Pacientes con sífilis, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH positivos).
  8. Pacientes con hiponatremia y/o hipopotasemia, sodio en sangre < 125 mmol/L y/o potasio en sangre < 3,5 mmol/L (excepto que el sodio y/o potasio en sangre se restauraron por encima de este nivel mediante suplementos de sodio y/o potasio antes de participar en este estudiar).
  9. Los pacientes tenían linfoma del sistema nervioso central primario o metastásico conocido o existente, o cualquier otra enfermedad del sistema nervioso central (como convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, etc.).
  10. De acuerdo con el estándar de clasificación de la función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA), aquellos con insuficiencia cardíaca de grado III o IV; La fracción de eyección cardíaca es inferior al 50% o inferior al límite inferior del rango de valores de la prueba de laboratorio del centro de investigación, o el ECG es significativamente anormal.
  11. Pacientes con enfermedades respiratorias graves en el momento de la inscripción (antes de la aféresis), como enfermedad pulmonar intersticial, tuberculosis activa, etc., que el investigador consideró inadecuados para la inscripción.
  12. Según el juicio del investigador, los pacientes con cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, complicaciones sistémicas, otras enfermedades concurrentes graves (como el síndrome hematofílico, etc.), condiciones tumorales especiales pueden no ser aptos para ingresar en este estudio o afectar el cumplimiento del Protocolo, o interferencia con la evaluación correcta de la seguridad, toxicidad y eficacia del fármaco del estudio.
  13. Se ha realizado una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis (la definición de cirugía mayor se refiere a la cirugía de nivel 3 y nivel 4 especificada en las "Medidas administrativas para la aplicación clínica de la tecnología médica"); o no se ha recuperado por completo de ningún procedimiento invasivo anterior operación.
  14. Los pacientes recibieron quimioterapia sistémica dentro de las 3 semanas anteriores a la aféresis, o la toxicidad de la terapia antitumoral anterior no se ha recuperado (> CTCAE v5.0 grado 1), excepto por la pérdida de cabello y la pigmentación.
  15. Los pacientes recibieron tratamientos con Anti-CD30 y otros anticuerpos antitumorales en las 4 semanas anteriores a la aféresis.
  16. Los pacientes recibieron cualquier terapia molecular de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico previo (anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1), y dentro de las 3 semividas.
  17. Los pacientes han usado terapia inmunoestimuladora o inmunosupresora (como IFN-α, IFN-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina o ácido micofenólico) dentro de los 28 días previos a la aféresis.
  18. Los pacientes recibieron terapia dirigida de acción corta (como inhibidores de la tirosina cinasa) antes de la aféresis y dentro de las 72 horas anteriores a la infusión.
  19. Aquellos que planean someterse a un trasplante alogénico/autólogo de células madre hematopoyéticas durante el período de estudio después de la evaluación de los investigadores.
  20. Aquellos que hayan participado en otro estudio clínico de intervención antes de la aféresis o dentro de 1 mes antes de la administración.
  21. Mujeres que ya están embarazadas, preparándose para quedar embarazadas durante el estudio o amamantando.
  22. Durante el período de estudio, las mujeres en edad fértil y los hombres en edad fértil no querían o no podían usar métodos anticonceptivos confiables.
  23. Personal involucrado en el plan de investigación y ejecución.