Un estudio de etavopivat para el tratamiento de la anemia en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. El paciente ha proporcionado un consentimiento informado documentado; el formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) debe ser revisado y firmado por cada paciente antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. Edad ≥ 18 años en el momento de la primera dosis.
3. Los pacientes, si son mujeres y en edad fértil, deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables y aceptar no donar óvulos desde el inicio del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y que, si son hombres, estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos aceptables y aceptar no donar esperma, desde el inicio del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

4. Diagnóstico documentado de MDS idiopático/de novo según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que cumple con la clasificación IPSS-R de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y:

   • < 5 % de blastos en la médula ósea según la revisión patológica local
   • < Anomalías citogenéticas de riesgo intermedio según IPSS-R

5. Anemia definida como:

   • No dependiente de transfusiones (NTD): Sujetos con una concentración media de Hb < 10,0 g/dL de 2 mediciones (una realizada dentro de los 3 días anteriores al Día 1 y la otra realizada de 7 a 28 días antes del Día 1, no influenciada por la transfusión de glóbulos rojos dentro de 7 días de medición) y < 3 transfusiones de glóbulos rojos por anemia en las 16 semanas anteriores al día 1 de la dosificación de etavopivat

   O

   • Dependiente de transfusiones (TD): Sujetos que han recibido ≥ 3 unidades de glóbulos rojos para el tratamiento de la anemia en las 16 semanas anteriores al Día 1
6. Nivel de eritropoyetina sérica > 200 U/L, O, si es ≤ 200 U/L, el sujeto no responde, es refractario o es intolerante a los agentes estimulantes de la eritropoyesis, o los agentes estimulantes de la eritropoyesis están contraindicados o no están disponibles.
7. Estado funcional ECOG de ≤ 2
8. El sujeto no responde, es refractario o es intolerante a luspatercept, o luspatercept está contraindicado o no indicado.
9. No hay opciones de tratamiento alternativas disponibles y/o apropiadas para el sujeto, a discreción del investigador.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

[Historial MDS]

1. SMD asociado con anomalía citogenética del 5q y anomalía conocida de TP53
2. MDS asociados a la terapia (p. t-MDS) que se sabe que ha surgido como resultado de una lesión química o tratamiento con quimioterapia y/o radiación para otras enfermedades

3. Antecedentes conocidos de leucemia mieloide aguda (LMA)

   [Condiciones médicas]

4. Mujer que está amamantando o embarazada
5. Anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal
6. Recuento absoluto de neutrófilos < 500/µL (0,5 x 10^9/L)
7. Recuento de plaquetas < 50 000/µL (50 x 10^9/L) sin soporte de transfusión dentro de las 2 semanas

8. Disfunción hepática caracterizada por:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) > 5,0 × límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina total > 3,0 × LSN
   • Historia de la cirrosis
9. Disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada en la visita de selección; calculada por el laboratorio local < 30 ml/min/1,73 m^2 ) o en diálisis crónica.

10. Pacientes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o viral clínicamente significativa y activa.

    • Los pacientes con infecciones agudas bacterianas, fúngicas, parasitarias o víricas que requieran tratamiento sistémico deben retrasar la selección/inscripción hasta que se haya completado el tratamiento activo.
    • Los pacientes con infecciones virales agudas sin terapias disponibles (p. ej., enfermedad por coronavirus 2019 [COVID-19]) deben retrasar la detección/inscripción hasta que la infección aguda se haya resuelto.

    Nota: Se permite la profilaxis de infecciones.

11. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Infección activa por el virus de la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HepBsAg] y anticuerpo central de la hepatitis B [HepBcAb] positivos)
13. Infección por hepatitis C activa

14. Historial de neoplasia maligna, distinta de MDS, en los últimos 2 años antes del tratamiento Día 1 que requirió quimioterapia y/o radiación sistémica.

    • Los pacientes con neoplasias malignas consideradas curadas quirúrgicamente son elegibles (p. ej., cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de la mama)
    • Los pacientes con hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata (T1a o T1b) son elegibles

15. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar inestable o deteriorada dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento, incluidos, entre otros, los siguientes:

    • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio o intervención coronaria electiva
    • Enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca según la clasificación 3 o superior de la New York Heart Association, o arritmia significativa que requiere tratamiento,
    • Fibrosis pulmonar o hipertensión pulmonar que son clínicamente significativas, es decir, ≥ grado 3 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0 (o superior)
16. Hipertensión no controlada, definida como elevación repetida de la presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento adecuado

17. Cualquier condición que afecte la absorción del fármaco, como una cirugía mayor que involucre el estómago o el intestino delgado (es aceptable una colecistectomía previa).

    [Terapia previa/concomitante]

18. Tratamiento previo con azacitidina (inyectable u oral) o decitabina
19. Uso de eritropoyetina, otro tratamiento con factor de crecimiento hematopoyético o lenalidomida dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad anticipada de tales agentes durante el estudio.

20. Uso previo de luspatercept:

    • Los pacientes con NTD no deben haber recibido luspatercept en los 30 días anteriores al tratamiento del Día 1
    • Los pacientes con TD no deben haber recibido luspatercept en las 16 semanas anteriores al tratamiento del Día 1
21. Recibir o usar medicamentos concomitantes que sean inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4/5 (consulte el Apéndice F) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o la necesidad anticipada de tales agentes durante el estudio.
22. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre

23. Inicio de una nueva terapia de quelación dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    [Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos]

24. Participó en otro ensayo clínico de un agente en investigación (o dispositivo médico) dentro de los 30 días o 5 vidas medias a partir de la fecha del consentimiento informado, lo que sea más largo, o está participando actualmente en otro ensayo de un agente en investigación (o dispositivo médico).

    [Otras exclusiones]

25. Condiciones médicas, psicológicas o conductuales que, en opinión del investigador, pueden impedir la participación segura, confundir la interpretación del estudio, interferir con el cumplimiento o impedir el consentimiento informado.