Um estudo de Etavopivat para o tratamento de anemia em pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. O paciente forneceu consentimento informado documentado; o formulário de consentimento informado (TCLE) deve ser revisado e assinado por cada paciente antes da realização de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da primeira dose.
3. Os pacientes, se do sexo feminino e com potencial para engravidar, devem concordar em usar métodos aceitáveis ​​de contracepção e concordar em não doar óvulos desde o início do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e, se do sexo masculino, estão dispostos a usar métodos aceitáveis ​​de contracepção e concorda em não doar esperma, desde o início do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

4. Diagnóstico documentado de SMD idiopática/de novo de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) que atende à classificação IPSS-R de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário e:

   • < 5% de blastos na medula óssea com base na revisão da patologia local
   • < Anormalidades citogenéticas de risco intermediário por IPSS-R

5. Anemia definida como:

   • Não dependente de transfusão (NTD): Indivíduos com concentração média de Hb < 10,0 g/dL de 2 medições (1 realizada dentro de 3 dias antes do Dia 1 e a outra realizada de 7 a 28 dias antes do Dia 1, não influenciada pela transfusão de hemácias dentro 7 dias de medição) e < 3 transfusões de hemácias para anemia nas 16 semanas anteriores ao Dia 1 da dosagem de etavopivat

   OU

   • Dependente de transfusão (TD): Indivíduos que receberam ≥ 3 unidades de hemácias para o tratamento de anemia dentro de 16 semanas antes do Dia 1
6. Nível de eritropoetina sérica > 200 U/L, OU, se ≤ 200 U/L, o sujeito não responde, é refratário ou intolerante a agentes estimulantes da eritropoiese, ou os agentes estimulantes da eritropoiese são contraindicados ou indisponíveis.
7. Status de desempenho ECOG de ≤ 2
8. O sujeito não responde, é refratário ou intolerante ao luspatercept, ou o luspatercept é contra-indicado ou não indicado.
9. Nenhuma opção alternativa de tratamento está disponível e/ou apropriada para o sujeito, a critério do investigador.
10. O paciente está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

[História MDS]

1. SMD associada a anormalidade citogenética del 5q e anormalidade TP53 conhecida
2. MDS associada à terapia (p. t-MDS) que se sabe ter surgido como resultado de lesão química ou tratamento com quimioterapia e/ou radiação para outras doenças

3. História conhecida de leucemia mielóide aguda (LMA)

   [Condições médicas]

4. Mulher que está amamentando ou grávida
5. Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal
6. Contagem absoluta de neutrófilos < 500/µL (0,5 x 10^9/L)
7. Contagem de plaquetas < 50.000/µL (50 x 10^9/L) sem suporte transfusional em 2 semanas

8. Disfunção hepática caracterizada por:

   • Alanina aminotransferase (ALT) > 5,0 × limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total > 3,0 × LSN
   • Histórico de cirrose
9. Disfunção renal grave (taxa de filtração glomerular estimada na visita de triagem; calculada pelo laboratório local < 30 mL/min/1,73 m^2) ou em diálise crônica.

10. Pacientes com infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral clinicamente significativa e ativa.

    • Pacientes com infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral aguda que requerem terapia sistêmica devem adiar a triagem/inscrição até que a terapia ativa seja concluída.
    • Pacientes com infecções virais agudas sem terapias disponíveis (por exemplo, doença de coronavírus 2019 [COVID-19]) devem adiar a triagem/inscrição até que a infecção aguda seja resolvida.

    Nota: A profilaxia de infecções é permitida.

11. Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
12. Infecção ativa com o vírus da hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HepBsAg] e anticorpo central da hepatite B [HepBcAb] positivo)
13. Infecção ativa por hepatite C

14. História de malignidade, exceto MDS, nos últimos 2 anos antes do primeiro dia de tratamento, exigindo quimioterapia sistêmica e/ou radiação.

    • Pacientes com neoplasia considerada curada cirurgicamente são elegíveis (por exemplo, câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da mama)
    • Pacientes com achados histológicos incidentais de câncer de próstata (T1a ou T1b) são elegíveis

15. Histórico de doença cardíaca ou pulmonar instável ou em deterioração dentro de 6 meses antes do consentimento, incluindo, entre outros, o seguinte:

    • Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio ou intervenção coronária eletiva
    • Doença cardíaca, insuficiência cardíaca classificada pela classificação 3 ou superior da New York Heart Association ou arritmia significativa que requer tratamento,
    • Fibrose pulmonar ou hipertensão pulmonar que são clinicamente significativas, ou seja, ≥ Grau 3 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0 (ou superior)
16. Hipertensão não controlada, definida como elevação repetida da pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento adequado

17. Qualquer condição que afete a absorção do medicamento, como cirurgia de grande porte envolvendo o estômago ou o intestino delgado (colecistectomia prévia é aceitável).

    [Terapia prévia/concomitante]

18. Tratamento prévio com azacitidina (injetável ou oral) ou decitabina
19. Uso de eritropoetina, outro tratamento com fator de crescimento hematopoiético ou lenalidomida dentro de 30 dias após o início do tratamento do estudo ou necessidade antecipada de tais agentes durante o estudo.

20. Uso prévio de luspatercept:

    • Pacientes com DTN não devem ter recebido luspatercepte 30 dias antes do tratamento do Dia 1
    • Pacientes com DT não devem ter recebido luspatercept nas 16 semanas anteriores ao tratamento do Dia 1
21. Receber ou usar medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores do citocromo P450 (CYP)3A4/5 (consulte o Apêndice F) dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo ou necessidade antecipada de tais agentes durante o estudo.
22. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou autólogas

23. Início de uma nova terapia de quelação dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento em estudo.

    [Experiência de estudo clínico anterior/simultâneo]

24. Participou de outro estudo clínico de um agente experimental (ou dispositivo médico) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas a partir da data do consentimento informado, o que for mais longo, ou está atualmente participando de outro estudo de um agente experimental (ou dispositivo médico).

    [Outras Exclusões]

25. Condições médicas, psicológicas ou comportamentais que, na opinião do investigador, podem impedir a participação segura, confundir a interpretação do estudo, interferir na adesão ou impedir o consentimento informado.