Ensayo de dosis múltiple ascendente y electroencefalografía de GATE-202 en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es un voluntario sano que puede comprender los requisitos del estudio, dar su consentimiento informado por escrito, cumplir con las restricciones del estudio y aceptar regresar para las evaluaciones requeridas.
2. El sujeto debe tener entre 18 y 55 años (inclusive) de edad, al momento de firmar el consentimiento informado.
3. El sujeto tiene un IMC entre 18,5 kg/m2 y 30 kg/m2 (inclusive), con un peso corporal mínimo de 50 kg.
4. El sujeto es hombre o mujer.

5. Las mujeres son elegibles para participar si no están embarazadas, no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • Estéril quirúrgicamente o con al menos 2 años de menopausia, confirmado por la hormona estimulante del folículo (FSH) en la selección, o,
   • Si es una mujer en edad fértil (WOCBP), el sujeto debe usar un método anticonceptivo aceptable desde la fecha de la selección hasta al menos 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio y debe tener una prueba de embarazo en sangre u orina negativa documentada dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación (cohorte SAD) o dentro de las 48 horas previas a la dosificación (cohortes MAD). Si se reporta estéril o posmenopáusica, será confirmado por FSH.

6. El sujeto masculino debe cumplir con uno de los siguientes:

   • quirúrgicamente estéril
   • Si no es quirúrgicamente estéril, entonces use una forma aceptable de anticoncepción como se detalla en el Apéndice 4 desde el momento de la aleatorización hasta 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio. Se recomienda que los sujetos masculinos o las parejas masculinas de las mujeres no donen esperma de la selección (visita 1) hasta 28 días calendario después de la última dosis de la intervención del estudio. Se recomienda encarecidamente a los sujetos masculinos que informen a sus parejas femeninas sobre la necesidad de que utilicen métodos anticonceptivos aceptables durante este período de tiempo.
7. Valores de laboratorio clínico <2 veces el límite superior de lo normal o considerados clínicamente no significativos por el investigador el día de la selección y el ingreso.

Criterio de exclusión:

1. Diabetes mellitus tipo I o tipo II.
2. Neoplasia maligna en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas no metastásico de la piel o carcinoma in situ localizado del cuello uterino.
3. Antecedentes de alergia o sensibilidad, o intolerancia a los ligandos del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), incluidos la ketamina, el dextrometorfano, la memantina, la metadona, el dextropropoxifeno o la cetobemidona.
4. Enfermedad psiquiátrica que incluye trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, ansiedad o esquizofrenia u otra afección médica que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación de la seguridad de la intervención del estudio.
5. Cualquier historial personal o familiar de convulsiones (incluidas las convulsiones febriles) o diagnóstico de epilepsia o episodio de pérdida de conciencia inexplicable.
6. Cualquier historial de condiciones médicas neurológicas o de otro tipo que, en opinión del investigador, tenga el potencial de reducir el umbral de convulsiones, por ejemplo, antecedentes de conmoción cerebral, lesión cerebral traumática, tomar cualquier medicamento que pueda reducir el umbral de convulsiones, anomalías del desarrollo en el cerebro o causas metabólicas, incluidas anomalías electrolíticas como la hiponatremia.
7. El sujeto tiene antecedentes de sangrado excesivo después de procedimientos invasivos o cirugía o coagulación conocida o anormalidad plaquetaria o ha estado tomando cualquier anticoagulante o medicamento que afecte la función plaquetaria, como aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides (excepto tópicos) o warfarina dentro de los 7 días. antes de la inscripción o tiene alergia conocida a cualquier agente anestésico que pueda usarse para el cateterismo lumbar.
8. El sujeto tiene antecedentes de infección que requirió antibióticos intravenosos dentro de los 45 días o antibióticos orales dentro de los 30 días anteriores a la inscripción y, en el momento del ingreso en la clínica, presenta fiebre o presenta signos/síntomas compatibles con una infección.
9. El sujeto tiene antecedentes o evidencia en el examen físico de una anomalía de la columna lumbar que puede impedir la colocación de un catéter espinal, la presencia de dispositivos de derivación intraespinales (p. ej., derivación ventriculoperitoneal) o antecedentes de presión intracraneal elevada, hidrocefalia de presión normal u otra afección neurológica que, en opinión del investigador, impide la participación segura en el estudio. Se debe haber tomado una radiografía lumbar que excluya anomalías de la columna vertebral en los últimos 12 meses y estar disponible o el sujeto debe aceptar que se le tome una como parte de la calificación.
10. En opinión del investigador, el monitor de seguridad o el monitor del estudio patrocinador tiene antecedentes de insuficiencia renal o hepática grave, enfermedad hepática activa grave u otra afección médica clínicamente significativa que puede impedir la participación segura en el estudio.
11. Sujeto que tiene signos y síntomas clínicos consistentes con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2); por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 dentro de los 14 días anteriores a la visita de selección o al ingreso.
12. Sujeto que tuvo un curso severo de SARS-CoV-2 (oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica).
13. Actualmente tomando medicamentos recetados o de venta libre, incluidas las terapias a base de hierbas, dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio.
14. Recibió otro fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo antes de la inscripción en este estudio (definido como el momento de la admisión; Día -2 para MAD y Día -1 para SAD).
15. Previamente aleatorizado en este estudio.
16. Tiene una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo central de la hepatitis B, el anticuerpo de la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la detección o ha sido tratado previamente por hepatitis B, hepatitis C o infección por VIH.
17. Para las cohortes 2-5, evidencia de pérdida auditiva que no se puede compensar en las pruebas de potencial relacionado con el evento (ERP), evaluadas mediante un examen audiológico.
18. Evidencia de abuso de alcohol, definida como consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses previos a la selección definida como > 7 tragos/semana para mujeres y > 14 tragos/semana para hombres donde 1 trago = 5 onzas (150 mL) de vino o 12 onzas ( 360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor fuerte. También está prohibido el uso de sustancias ilícitas y el uso de drogas recreativas (como la marihuana) dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección.
19. Abuso actual de sustancias ilícitas, usando la definición de trastorno por uso de sustancias del Manual Diagnóstico y Estadístico V.
20. Tiene una prueba de orina positiva para drogas de abuso (consulte la Tabla 10 1) en el día de la selección y la admisión (Día -2 para MAD y Día -1 para SAD).
21. Actualmente embarazada, planea quedar embarazada durante el curso del estudio, o madre lactante.
22. En la selección, si las respuestas de la Escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) (respuestas "sí" al punto 4 o 5) indican que el sujeto puede haber experimentado una ideación suicida asociada con la intención o el plan real dentro de los 12 meses posteriores a la selección, es posible que ha tenido antecedentes de conducta suicida en los últimos 10 años, o ha tenido antecedentes de conducta suicida recurrente en su vida, el sujeto será excluido de la participación en el estudio.
23. Recolección previa de líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro de los 30 días previos al ingreso a la unidad de investigación clínica.
24. Deterioro de la función (tasa de filtración glomerular <60 ml/min) por el método de cálculo de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI Creatinina). Puede repetirse una vez durante la selección y una vez durante la admisión.
25. Presión arterial sistólica elevada (>140 mmHg) o presión arterial diastólica (>90 mmHg) y/o aumento del intervalo QT corregido (QTc) (>450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres) o factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes incluyendo insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado en el día de la selección o el ingreso. Puede repetirse una vez durante la selección y una vez durante la admisión.
26. Ha donado sangre (≥500 ml) o hemoderivados en las 6 semanas (42 días) anteriores a la admisión.
27. El sujeto es sordo o tiene pérdida auditiva de más de 25 decibelios (dB) en uno o ambos oídos.